Hormone sinh dục

Để đáp ứng nhu cầu tự học kiến thức lâm sàng, chúng tôi giới thiệu đến bạn khóa học kiến thức lâm sàng nội khoa. Đây là khóa học được chúng tôi dành nhiều thời gian và tâm huyết để thực hiện.

Khóa học lâm sàng nội khoa Khóa học lâm sàng nội khoa

Bạn có thể tham khảo bài viết mẫu trong khóa học:
Bài viết mẫu: Tiếp cận suy thận mạn trên lâm sàng.
Truy cập vào: Danh sách bài học lâm sàng nội khoa.

I. Progesteron.

1. Bản chất hoá học:

Progester1

Progesteron là hormon D-4,3-ketosteroid chứa 21 phân tử carbon. Khi không có thai progesteron được sản xuất bởi buồng trứng, tinh hoàn, tuyến vỏ thượng thận. Khi có thai progesteron được sản sinh bởi hai nguồn chính: hoàng thể thai nghén đến tuần thứ 7, tuần thứ 8, sau đó được sản xuất bởi rau thai cho đến tận lúc đẻ. Hoàng thể thai nghén bắt đầu chuyển giao cho rau thai sản xuất progesteron từ tuần thứ 6, đến tuần thứ 9 thì nguồn progesteron từ hoàng thể có ý nghĩa không đáng kể.

Trong chu kỳ không có thụ tinh progesteron được sản xuất bởi hoàng thể, đó là dấu hiệu của sự phóng noãn, sự sản xuất progesteron có thể đạt nồng độ tối đa 25 mg/ngày, và đo ở máu ngoại vi nồng độ khoảng 20 – 25 mg/ml.

 

Trong chu kỳ có thai, ở giai đoạn hoàng thể, progesteron tăng nhẹ đó là do sự kích thích của hCG. Khi nguồn cung cấp progesteron của rau thai bổ sung cho nguồn hoàng thể, nồng độ progesteron tăng rất nhanh. Nồng độ progesteron giảm thoáng qua trong khoảng tuần thứ 7 đến tuần thứ 8, đó là thời điểm chuyển giao giữa hoàng thể cho rau thai trong việc sản xuất progesteron. Sự thay đổi nhẹ nhàng này xảy ra chỉ có trong khoảng 1 ngày. Nồng độ progesteron tiếp tục tăng cho tới tận lúc đẻ, vào thời điểm này, rau thai sản xuất khoảng 250 mg/ngày.Progesteron được sản sinh với một khối lượng lớn trong đa thai.

Sự tổng hợp progesteron trong và ngoài thai kỳ là như nhau.

Tại ty thể Cholesterol CP450CLE pregnenolone

( cytochrome P450 cholesterol sidechain cleavage enzyme)

Tại lưới nội chất: pregnenolone Progesterone

(3β-hydroxysteroid dehydrogenase.)

Lá nuôi ưu tiên sử dụng LDL cholesterol cho quá trình sinh tổng hợp progesterone .

05

Tỷ lệ chuyển hóa của progesteron ở phụ nữ có thai giống với tỷ lệ này ở nam giới hay phụ nữ không mang thai. Trong suốt thai kỳ, nồng độ của 5α-dihydroprogesterone trong huyêt tương tăng lên do sự tổng hợp tại hợp bào lá nuôi từ progesterone được sản xuất tại nhau thai và tiền chất bắt nguồn từ bào thai (Dombroski, 1997). Vì thế,tỷ số chất chuyển hóa progesterone /progesterone tăng lên trong thai kì. Cơ chế cho vấn đè này chưa được xác định hoàn toàn.

Progesterone được chuyển thành mineralocorticoid deoxycorticosterone ở cả người mẹ và cả trong bào thai ==> Nồng độ của deoxycorticosterone tăng lên ở cả mẹ và bào thai.

*sự tạo thành corticcoid:

1/từ progesterone:

Progesterone P450 -C17 17-OH progesterone

17-OH progesterone p450- c21 11- deoxycortisol

11- deoxycortisol p450-c11 cortisol

2/từ pregnenolone :

Pregnenolone p450-c17 17-OH pregnenolone

17-OH pregnenolone 3β-HSD 17-OH progesterone

nồng độ (2)

2. Nguồn gốc:

– Khi không có thai progesteron được sản xuất bởi buồng trứng, tinh hoàn, tuyến vỏ thượng thận.

– Khi có thai progesteron được sản sinh bởi hai nguồn chính: bởi hoàng thể thai nghén đến tuần thứ 7, tuần thứ 8, sau đó được sản xuất bởi rau thai cho đến tận lúc đẻ. Hoàng thể thai nghén bắt đầu chuyển giao cho rau thai sản xuất progesteron từ tuần thứ 6, đến tuần thứ 9 th. nguồn progesterone từ hoàng thể có . nghĩa không đáng kể. Điểm lâm sàng cần nhấn mạnh là progesteron được sản xuất bởi hoàng thể có ý nghĩa duy trì thai nghén đến tuần thứ 8.

3. Phương thức xét nghiệm:

– Progesteron được định lượng trong huyết thanh bởi phương pháp miễn dịch phóng xạ và phương pháp miễn dịch men. Nhịp ngày đêm không ảnh hưởng tới nồng độ progesteron trong máu.

– Một vài ph.ng xét nghiệm thích định lượng pregnanediol, đó là sản phẩm chuyển hoá chính của progesteron, sản phẩm này được định lượng trong nước tiểu 24 tiếng bằng phương pháp sắc ký đồ.

4. Ngưỡng b.nh thường:

– Trong chu kỳ không có thụ tinh progesteron được sản xuất bởi hoàng thể, đó là dấu hiệu của sự phóng no.n, sự sản xuất progesteron có thể đạt nồng độ tối đa 25 mg/ngày, và đo ở máu ngoại vi nồng độ khoảng 20 – 25 mg/ml.

– Trong chu kỳ có thai, ở giai đoạn hoàng thể, progesteron tăng nhẹ đó là do sự kích thích của hCG.

– Khi nguồn cung cấp progesteron của rau thai bổ xung cho nguồn hoàng thể, nồng độ progesteron tăng rất nhanh.

– Nồng độ progesteron giảm thoáng qua trong khoảng tuần thứ 7 đến tuần thứ 8, đó là thời điểm chuyển giao giữa hoàng thể cho rau thai trong việc sản xuất progesteron. Sự thay đổi nhẹ nhàng này chỉ xẩy ra chỉ có trong khoảng 1 ngày.

– Nồng độ progesteron tiếp tục tăng cho tới tận lúc đẻ, vào thời điểm này, rau thai sản xuất khoảng 250 mg/ngày.

– Progesteron được sản sinh với một khối lượng lớn trong trường hợp đa thai.

5. ý nghĩa:

progesteron có những đặc tính sau:

– Chuẩn bị nội mạc tử cung để cho trứng làm tổ.

– Duy tr. nội mạc tử cung.

– Làm gi.n cơ tử cung.

– Ph.ng tránh cơn co tử cung.

– Có tác dụng lợi tiểu, kích thích tăng chế tiết aldosteron trong khi có thai.

– Nó được coi là nguồn cung cấp steroid cho thai nhi tạo hormon trong khi có thai:

+ Progesteron của rau thai được thai thi sử dụng : ở vỏ thượng thận để tạo ra corticosteroid, tinh hoàn để tạo ra testosteron.

+ Nguồn progesteron của mẹ bổ xung cho thai nhi trong trường hợp thai nhi thiếu tương đối men 3-- hydroxysterod dehydrogenasa, men cần thiết để chuyển steroid thành -4,3-ketosteroid.

6. SỬ DỤNG PROGESTERON TRONG DỰ PHÒNG SINH NON

Hiện nay, một số trường hợp sinh non vẫn không tìm ra được nguyên nhân. Vấn đề làm sao cắt được cơn go tử cung, càng sớm càng tốt vì đây là triệu chứng chính thúc đẩy đến sinh non. Progesteron là một nội tiết tố liên quan đến hệ thống nội tiết và hệ thống miễn dịch, nó có tác dụng điều hòa hoạt động co bóp cơ tử cung, giảm tổng hợp prostaglandin các cytokine ở màng nhau thai, giảm hiện tượng viêm và tiêu hủy mô đệm ở cổ tử cung và giảm tần số co của cơ tử cung. Trong thai kỳ, Progesteron ảnh hưởng lên hệ miễn dịch của người mẹ thông qua các cơ chế khác nhau cả ở mức độ phân tử lẫn tế bào. Nó được chứng minh là kích thích hoạt tính của hệ enzyme đặt biệt là matrix metalloproteinases và các phân tử bám dính, ức chế sản xuất kháng thể, ngăn chặn việc hoạt hóa và gây độc tế bào của tế bào T, biến đổi hoạt động của các tế bào giết tự nhiên (natural killer cell hayNK cell) và tạo ra các kháng thể bất đối xứng bảo vệ phôi thai, gián tiếp gia tăng nồng độ cytokin Th2 hoặc PIBF( Progesteron – induced Blocking Factor).

sinon1

Hình 1: Vai trò điều hòa miễn dịch của Progesteron

Chính nhờ vai trò này mà hiện nay Hội Sản phụ khoa Châu Âu, Hoa Kỳ cũng như FIGO khuyến cáo sử dụng progesteron cho những bà mẹ mang thai có cổ tử cung ngắn, có tiền sử sinh non, và các yếu tố nguy cơ.

  • Progesterone có vai trò trong ngăn ngừa sẩy thai liến tiếp, đường âm đạo là đường sử dụng tốt nhất, liều thường dùng 200-400mg/ ngày khi có dấu hiệu thụ thai cho đến tuần lễ thứ 20.
  • Những sản phụ siêu âm có chiều dài CTC ngắn < 25mm được chẩn đoán ở quý II của thai kỳ nên sử dụng Progesteron đặt âm đạo mỗi ngày để ngăn ngừa sinh non và bệnh suất sơ sinh, có thể dùng từ tuần thứ 24- 34 của thai kỳ.
  • Progesteron vi hạt có thể dùng đường âm đạo liều 200mg viên nang mỗi đêm hay 90mg dạng gel mỗi sáng.
  • Progesteron còn có thể sử dụng trong những trường hợp bà mẹ có các yếu tố nguy có như: đa thai, fFB test (+)…

Phác đồ điều trị dọa sẩy (bv Từ Dũ)

Nghỉ ngơi tuyệt đối trong thời gian ra huyết âm đạo hay đau bụng, đau lưng.

– Hoạt động nhẹ nhàng, tránh giao hợp ít nhất 2 tuần sau khi ngưng ra máu.

– Giảm co: Spasfon 40mg 1-2 viên (uống) x 3 lần/ngày.

– Hỗ trợ hoàng thể: Progesterone tự nhiên nhằm giảm co bóp tử cung là chính và hỗ trợ hoàng thể trong 3 tháng đầu:

+ Utrogestan 100mg 1 viên x 3 lần/ngày (đặt ÂĐ).

+ Utrogestan 100mg 1 viên x 3 lần/ngày (uống).

– Vitamine E. 400 UI 1v ngày.

Thông tin kê toa của biệt dược Utrogestan (progesterone dạng vi hạt)

Khuyến cáo của nhà sản xuất chỉ sử dụng progesterone trong các trường hợp dọa sẩy thai sớm hoặc dự phòng sẩy thai liên tiếp do suy hoàng thể.

Trong các trường hợp sẩy thai sớm tự phát do biến chứng di truyền (hơn 50% trường hợp), các hiện tượng nhiễm trùng hoặc các rối loạn cơ học thì progesterone chỉ có tác dụng làm chậm thải trứng chết.

Phải ngưng điều trị progesterone trong các trường hợp sau:

  • Rối loạn mắt như mất thị lực, nhìn đôi, tổn thương mạch máu võng mạc
  • Tắc mạch huyết khối hoặc nghẽn mạch
  • Đau đầu nặng

II. ESTROGEN

1, đại cương:

aprela-ja-post-diagram1

tải xuống

Có 3 loại estrogen :

– estrone là một estrogen tương đối yếu có nhóm hydroxyl ở vị trí C thứ 3,

– estradiol là 1 estrogen mạnh nhất với 2 nhóm hydroxyl ở vị trí C thứ 3 và 17,

– estriol là một estrogen yếu nhất có 3 nhóm hydroxyl ở vị trí C thứ 3, 17 và 16.

Tác dụng của estradiol mạnh gấp 12 lần estrone và gấp 80 lần estradiol nên khi nói đến tác dụng của estrogen là nói đến tác dụng của estradiol. Khi có thai, estriol được sản xuất khoảng 50ng/24h ( gấp khoảng 1000 lần khi không có thai) và là hormon được sản xuất nhiều nhất so với các loại estrogen khác trong thai kì.

2/ nguồn gốc:

Nhau thai sản xuất một lượng lớn estrogen từ sử dụng tiền chất steroid trong máu mẹ và tuyến thượng thận của bào thai.

Trong giai đoạn này, người phụ nữ mang thai ở trạng thái cường estrogen. Lượng estrogen được sản xuất bởi hợp bào lá nuôi trong những tuần cuối của thai kỳ không tương đương với lượng sản xuất của 1000 trứng bình thường.

Trạng thái cường estrogen là một trong những dấu hiệu quan trọng của thai kỳ, sẽ chấm dứt sau sổ thai. Trong 2-4 tuần đầu của thai kỳ, sự gia tăng nồng độ hCG đóng vai trò quan trọng trong sản xuất estradiol của hoang thể. Sự sản xuất progesterone và estrogens của hoàng thể sẽ giảm đáng kể từ tuần thứ 7. Từ đó, nhau thai sẽ thay thế vai trò này.

Sự tổng hợp của estrogen qua nhau thai khác với sự tổng hợp ở noãn của những người phụ nữ không mang thai

****Ở phụ nữ có thai :

-Cholesterol có nguồn gốc chủ yếu từ mẹ, nó được rau thai chuyển thành pregnenolone và progesteron( xem lại phần progesterone),

-pregnenolone rau thai vào trong tuần hoàn rau thai , cùng với pregnenolone được tổng hợp bởi tuyến thượng thận bào thai, được chuyển hóa một phần thành pregnenolone sulfate,

-pregnenolone sulfate được tuyến thượng thận thai nhi chuyển thành DHEA- Sulfate . đây chính là tiền chất chính để rau thai tổng hợp nên estrone và estradiol bởi phản ứng thủy phân hóa nhóm sulfate, chuyển DHA thành androstenedione và nhân thơm hóa.

-DHEA- Sulfate được gan thai nhi chuyển hóa thành 16-α -hydroxyl DHEA- sulfate.

-16-α -hydroxyl DHEA- sulfate được rau thai chuyển hóa thành estriol qua 2 bước:

+ hoạt động của men sulfatase lấy đi gốc sulfate.

+ hoạt đọng của men nhân thơm hóa sẽ biến cấu truc thành tinh chất estrogen.

Untitled (2)

Ở thời kỳ này, một nửa E2 là được tạo thành từ DHEA-S của tuyến thượng thận của bào thai, một nửa là từ DHEA-S của mẹ. 90% E3 là từ 16αOHDHEA-S bào thai, chỉ 10% là từ các nguồn khác.

** ở phụ nữ không có thai:

Sự tổng hợp estrogen diễn ra tại lớp vỏ trong của trứng, thông qua sự tổng hợp androstenedione từ cholesterol.

Androstenedione là một cơ chất sinh androgenic yếu, đóng vai rò tiền chất cho tổng hợp testosterone và estrogen. Hợp chất này xuyên màng để vào trong lớp bao quanh các tế bào hạt- tại đây, nó nhanh chóng được chuyển thành estrone hoặc là thành testosterone rồi thành estradiol .

Androstenedione thành testosterone nhờ enzyme  17β-hydroxysteroid dehydrogenase.( có trong lớp vỏ)

Androstenedione và testosterone thành estrone và estradiol nhờ aromatase.( có trong lớp hạt)

676px-Steroidogenesis.svg

3/ Xét nghiệm:

a/ xét nghiệm estriol trong máu bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ.

Ưu điểm: cho kết quả nhanh.

Nhược: nồng độ estriol chịu ảnh hưởng của nhịp ngày đêm, đỉnh cao thường vào lúc sáng sớm.

Hoặc xét nghiệm estriol trong nước tiểu 24hbằng phương pháp sắc ký đồ.

Ưu điểm: nồng độ estriol không chịu ảnh hưởng của nhịp ngày đêm.

Nhược: lâu có kết quả.

B/ Ngưỡng bình thường: estriol được sản xuất một lượng đáng kể vào giai đoạn đầu của của ba tháng giữa, sau đó tiếp tục tăng cho tới lúc sinh, nồng độ estriol trong nước tiểu đạt 25-30 mg/day vào lúc thai gần đủ tháng.

*Nồng độ estriol thấp hoặc không có thường liên quan tới:

-thai chết lưu,

-thai vô sọ,

-mẹ dùng corticoid,

-Teo tuyến thượng thận bẩm sinh,

-Thiếu hụt men sulfatase rau thai,

*Nồng độ estriol giảm hoặc không tăng liên quan tới:

-mẹ bị bệnh thận,

-huyết áp cao khi mang thai,

– tiền sản giật,

-Thai chậm phát triển trong tử cung,

*Nồng độ estriol tăng cao:

-đa thai,

Bất đồng nhóm máu Rh,

c / ý nghĩa:

-Estrdiol là chỉ số hoạt động bình thường của thai, nó phụ thuộc vào sự hoạt động của thận và gan thai nhi,

-Estrdiol là chỉ số hoạt động bình thường của rau thai, nó phụ thuộc vào sự sản sinh prenenolone và men chuyển 16αOHDHEA-S của thai nhi thành estriol.

Khi nồng độ estriol giảm dưới mức bình thường hoặc không tăng lên ,cần dùng các biện pháp thăm dò khác như siêu âm, CTG, chọc và xét nghiệm nước ối.

4/tác dụng của estrogen :

Đ/v cơ tử cung :

-Làm phát triển cơ tử cung(tăng độ dài và độ lớn)

-tăng nhạy với oxytoxin và các nhân tố gây co.

Đ/v niêm mạc tử cung :

-kích thích phân bào, gây quá sản niêm mạc tử cung.

-khi tụt đột ngột gây bong niêm mạc tử cung, chảy máu kinh nguyệt,

Đ/v cổ tử cung:

-làm tăng tiết,làm trong và loãng chất nhầy, mở cổ tử cung khiến tinh trùng dễ xâm nhập.

Đ/v âm đạo:

-làm phát triển và dày biểu mô biểu mô âm đạo.

-làm biểu mô âm đạo chứa glycogen , trực khuẩn Doderline biến glyccogen thành accid lactic gây toan, hạn chế sự phát triển của vi khuẩn gây bệnh.

Estradiol điều hòa sự sản xuất progesterone

Tác động vào hệ tim mạch mẹ

Phát triển tuyến vú và các ống dẫn sữa

5/một số ứng dụng

4.1/Estrogen tổng hợp là thành phần quan trọng của thuốc tránh thai và điều trị thay thế estrogen ở phụ nữ mãn kinh.

Liều thuốc tránh thai : 30microgram ethinyl estradiol.

Tuy nhiên, estrogen có thể gây quái thai nghiêm trọng khi người dùng mang thai : tăng nguy cơ dị dạng bẩm sinh đa được thông báo gồm khuyết tật về tim mạch và các chi .

Diethylstibestrol gây ung thư biểu bì âm đạo, dị tật bộ phận sinh dục, tiết niệu ở nữ, ở nam gây dị dạng bộ phận sinh dục.

4.2/ estrone trong hội chứng buồng trứng đa nang:

Hội chứng buồng trứng đa nang là một trong những bệnh nội tiết thường gặp nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, đặc điểm là kinh nguyệt bất thường và những dấu hiệu dư thừa Androgen trên lâm sàng hay sinh hóa. Trong đó ảnh hưởng của estrogen ( estrone) là

Kích thích sự tăng sản của tế bào đệm, tế bào vỏ của buồng trứng; tác dụng không đối kháng Estrogen trên nội mạc tử cung có thể gây xuất huyết tử cung bất thường và tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung.

Tuy nhiên người ta kết hợp Cyproterone( một progesterone có tính kháng androgen) kết hợp với 1 estrogen có tác dụng kiểm soát kinh nguyệt và có thai, điều trị thành công chứng rậm lông và mụn trứng cá do cường androgen.

III. Hormon hướng sinh dục rau thai ( human chorionic gonadotropin – hCG)

word image 150

1. Bản chất hoá học:

-hCG là một glycoprotein bao gồm hai tiểu đơn vị alpha và beta, được liên kết với nhau bởi các phân tử ion và kỵ nước. Trọng lượng phân tử 39.000 dalton.

– Tiểu đơn vị alpha là một glycopeptide có 92 acid amin được ổn định bằng các mối liên kết disulfua. Trình tự aminoacid của  tiểu đơn vị này trùng với các kích thích tố tuyến yên glycoprotein, luteinizing, kích thích tố nang trứng và kích thích tố hormone tuyến giáp. Cấu trúc hoá học giống như tiểu đơn vị alpha của:

+ Luteinizing hormon (LH).

+ Follicle-stimulating hormon (FSH).

+ Thyroid-stimulating hormon (TSH).

– Tiểu đơn vị beta có cấu trúc hoá học đặc trưng cho phân tử hCG. các tiểu đơn vị Beta là một glycopeptide có 145 acid amin được ổn định bởi sáu mối liên kết disulfua. Các tiểu đơn vị Beta của hormon glycoprotein là duy nhất và cung cấp những đặc điểm sinh học khác nhau.

Beta hCG có thể được phát hiện trong huyết thanh hoặc nước tiểu của mẹ vào khoảng 8-9 ngày sau khi rụng trứng

2. Nguồn gốc:

hCG được chế tiết bởi nguyên bào nuôI của:

– Tổ chức rau thai b.nh thường từ rất sớm, khoảng 6 đến 8 ngày sau thụ tinh.

– Từ rất nhiều bánh rau ( đa thai).

– Chửa trứng.

– Ung thư biểu mô màng đệm.

– Chửa ngoài tử cung.

3. Phương thức xét nghiệm:

* Xét nghiệm nồng độ hCG trong máu hay trong nước tiểu bằng

phương pháp sinh vật hoặc bằng phương pháp miễn dịch. Phương pháp xét nghiệm miễn dịch có độ

nhạy và độ đặc hiệu lớn hơn so với phương pháp sinh vật và trở thành phương pháp xét nghiệm thông

thường ngày nay.

– Xét nghiệm sinh vật:

+ Xét nghiệm thỏ (Friedman) đo nồng độ hCG của mẹ dựa vào khả năng gây phóng noãn

trên thỏ sau khi tiêm hCG 12 tiếng.

+ Xét nghiệm ếch (Galli-Mainini) đo lượng tinh trùng giải phóng ra trong ống phóng tinh

của ếch đực sau khi tiêm hCG vào ổ nhớp.

+ Xét nghiệm chuột ( Aschheim-Zondek) : đo những nang noãn phát triển sau khi tiêm

hCG.

– Xét nghiệm miễn dịch.

+ Xét nghiệm ngưng kết latex: xác định hCG có trong nước tiểu; đây là xét nghiệm

nhanh,xét nghiệm hCG dương tinh sau khi thụ tinh 28 ngày

+ Xét nghiệm miễn dịch phóng xạ, miễn dịch men: xét nghiệm beta hCG trong máu, xét

nghiệm dương tính khoảng 8 ngày sau khi thụ tinh.

4. Ngưỡng b.nh thường:

Nồng độ beta hCG được tính theo đơn vị  mIU/ml (milli-international unit / mili-lit). Dưới đây là bảng theo dõi nồng độ  hCG dựa trên tuổi thai (tính từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng):

3 tuần 5-50 mIU/ml 9-12 tuần 25.700-288.000 mIU/ml
4 tuần 5-426 mIU/ml 13-16 tuần 13.300-254.000 mIU/ml
5 tuần 18-7.340 mIU/ml 17-24 tuần 4.060-165.400 mIU/ml
6 tuần 1.080-56.500 mIU/ml Từ tuần thứ 25 cho tới ngày sinh. 3.640-117.000 mIU/ml
7-8 tuần 7.650-229.000 mIU/ml 4-6 tuần sau sinh <5 mIU/ml

word image 3 – hCG tăng rất nhanh sau khi thụ tinh 8 ngày, cứ 2 đến 3 ngày nồng độ hCG lại tăng gấp đôi và đạt đỉnh cao khoảng ngày thứ 80, rồi giảm và diễn biến bình nguyên trong giai đoạn tiếp theo của thai kỳ. hCG có thể được phát hiện trong suốt thời kỳ có thai.

Nồng độ hCG thấp
– Có thể do tính tuổi thai không chính xác.

– Có khả năng sảy thai hoặc hỏng trứng.

– Mang thai lạc vị.

Nồng độ hCG cao
– Có thể do tính tuổi thai không chính xác.

– Đa thai.

– Thai trứng.

– Nghĩ nhiều đến hội chứng Down khi lượng AFP trong máu giảm.

Lưu ý: Những con số thống kê trên chỉ mang tính chất tương đối. Bởi vì, nhiều trường hợp beta hCG thấp nhưng thai nhi vẫn hoàn toàn khỏe mạnh. Thai phụ có hàm lượng beta hCG thấp hoặc cao hơn mức trung bình cần được sự theo dõi và tư vấn kịp thời của bác sĩ.

5. . ý nghĩa:

– Duy trì chức năng của hoàng thể chế tiết ra progesteron.

– Kích thích tế bào leydig của thai nhi nam sản xuất ra testosteron, tác dụng này phối hợp với hormon hướng sinh dục của thai nhi. Như vậy hCG có tác dụng gián tiếp lên sự phát triển cơ quan sinh dục ngoài của thai nhi nam.

– HCG được sử dụng để phát hiện và theo dõi thai nghén.

+ Nồng độ hCG trong giai đoạn đầu của thai nghén thấp nói lên chức năng bánh rau kém,thường nghĩ tới xẩy thai hoặc chửa ngoài tử cung.

+ Nồng độ hCG cao thường nghĩ tới đa thai hoặc bệnh nguyên bào nuôi.

– Xét nghiệm hCG được dùng để theo d.i sau chửa trứng và theo d.i điều trị bệnh u nguyên bào nuôi.

– hCG được sử dụng trong lâm sàng để gây phóng n.n trong những trường hợp không phóng noãn dựa vào tính chất giống như LH.

– hCG có một số hoạt tính giống như TSH.

Tài liệu tham khảo

1. Chartier M et al. Measurement of  plasma chorionic gonadotropin (hCG) and CG activities in the late luteal phase: Evidence of the occurence of spontaneous menstrual abortionsin infertile women, Fertil Steril 31:134,1979.
 

2. Ashitaka Y et al. Production and secretion of hCG andhCG subunits by trophoblastic tissue. In Segal S (ed):Chorionic Gonadotropins. New York, Plenum, 1980 p  151. 

3. Pittawy DE et al. Doubling times of human chorionic gonadotropin increase in  early viable intrauterine pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1985; 299-302. 
 

4. American College of Obstetricians and Gynecologists. Medical Management of Tubal Pregnancy. Practice Bulletin Number 3, December 1998. Washington, D.C. ACOG, 1998

IV. HPL (human placenta lactogen)

1. Đại cương:

HPL là một hormone được sản xuất và bài tiết bởi tế bào nuôi của nhau thai. Cùng với Prolactin và GH tạo thành nhóm Protein Hormones có sự tương đồng về cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học. Mặc dù vai trò của HPL chưa được khẳng định cụ thể, nhưng lượng HPL được tiết ra cao hơn rất nhiều so với tổng lượng các hormon khác trong thai kỳ cộng lại. Nồng độ của nó tăng tương ứng với sự phát triển của thai nhi qua các thời kỳ.

2. Đặc điểm hóa học:

– Là một chuỗi Polypeptid đơn.

– Trọng lượng phân tử khoảng 38 kDa. Gồm 191 acid amin.

– Gen quy định sự tổng hợp: Gồm 5 gen nằm trên NST số 17.

– Được tiết ra khoảng 1g/ngày.

– Tìm thấy:

Trong huyết thanh mẹ: 2-3 tuần sau khi thụ tinh.

Trong nhau thai: 5-10 ngày sau khi thụ tinh.

– Nồng độ đạt đỉnh ở tuần thứ 34-36.

– Thời gian bán hủy khoảng 10-30ms

word image 4

3. Sự tổng hợp HPL:

– Việc tổng hợp hormone HPL tương quan với khối lượng của nhau thai,vì vậy có thể xem HPL như là một yếu tố lượng giá hoạt năng của bánh nhau.

– HPL tăng khi mẹ bị đói ở nửa đầu thai kỳ. Tuy nhiên sự thay đổi thoáng qua của đường huyết ít ảnh hưởng đến sự tổng hợp HPL. Insulin và cAMP ít ảnh hưởng đến sự tổng hợp HPL, trong khi đó PGE2 và PGF dường như ức chế sự tổng hợp HPL.

4. Vai trò:

– Đầu tiên, khi tiến hành nghiên cứu ở những động vật bậc thấp thì HPL có vai trò trong việc phát triển tuyến vú và tiết sữa ở những động vật ấy. Người ta tin rằng có nó chức năng giống như prolactin ở người, tuy nhiên những nỗ lực trong việc thúc đẩy tiết sữa ở người của HPL (như chức năng của nó đã được nghiên cứu ở đv) đã thất bại.

– Thứ hai, HPL có cấu trúc tương tự như GH nhưng vai trò trong thúc đẩy tăng tưởng chỉ bằng 1/100 lần so với GH.

– Về những vai vai trò cụ thể khác đã được nghiên cứu, HPL có vai trò làm tăng ly giải mỡ, như vậy làm tăng acid béo tự do trong máu để cung cấp năng lượng cho mẹ và dinh dưỡng cho thai nhi. HPL cũng có tác dụng kháng insulin vì vậy làm tăng insulin máu tạo điều kiện tổng hợp protein và cung cấp nguồn acid amin để vận chuyển tới thai nhi. Tác dụng tạo sữa của HPL kém hơn prolactin.

– Hormon HPL có vai trò giúp người mẹ mẹ thích nghi đối với việc mang thai:

+ Chuẩn bị cho việc tiết sữa: tăng kt tuyến vú.

+ Thích nghi với sự phát triển của thai: thay đổi về chức năng tuần hoàn và hô hấp, chức năng chuyển hóa glucose, hệ miễn dịch, giữ nước trong cơ thể.

+ Tăng kích thước tử cung và thúc đẩy sự phát triển của nhau thai.

– Ngoài ra nó còn có vai trò trong sự thay đổi của một số hoạt động của hệ thần kinh của mẹ:

+Thay đổi hành vi: mẹ sẽ giảm lo lắng, dành sự quan tâm nhiều hơn đến trẻ em,…

+Thay đổi hormone chuẩn bị cho tiết sữa: feedback (-) prolactin do đó tuyến yên sẽ tiết ra nhiều prolactin hơn và kích thích tuyến vú tiết sữa, chuẩn bị cho việc nuôi em bé khi ra đời.

+ Đáp ứng nhu cầu của việc chuyển hóa trong cơ thể: tắc kinh, tăng cảm giác thèm ăn và dự trữ chất béo.

+ Giảm sốt, giảm stress.

5. Xét nghiệm HPL trong máu:

  • Tăng trong:

– Nhiễm độc thai nghén.

– Ung thư nhau.

– Suy nhau thai.

– Chửa trứng.

  • Giảm trong:

– Đa thai.

– U lá nuôi nhau thai.

– Thai trứng nguyên vẹn.

– Tiểu đường.

– Bất đồng nhóm máu Rh mẹ con.

V. AFP (Alpha fetoprotein)

1. Đại cương:

– Là một chất đặc hiệu cho thai được sản xuất bởi tế bào gan, đường tiêu hóa và túi noãn hoàng.

– Không hiện diện trong máu của người nam khỏe mạnh và phụ nữ không mang thai.

– Lượng AFP trong máu người phụ nữ mang thai có thể cho ta thấy được thai nhi có bất kì vấn đề gì về dị tật bẩm sinh hay bất thường NST hay không.

– Nồng độ AFP thay đổi tương ứng với các giai đoạn phát tiển của bào thai.Vào 3 tháng cuối thai kỳ, AFP giảm đi.

word image 151

2. Đặc điểm hóa học:

– AFP là một glycoprotein huyết thanh, nó có cấu trúc giống như albumin. Trọng lượng phân tử khoảng 70 kDa, là một chuỗi gồm có 590 acid amin.

– Chuỗi phân tử AFP liên kết với Cu, Ni, axit béo và bilirubin và được tìm thấy dưới các hình thức đơn trùng, nhị trùng và tam trùng, các chuỗi này được nối với nhau bởi cầu nối disulfua.

– Gen quy định việc tổng hợp AFP nằm trên nhánh dài của NST số 4.

– Thời gian bán hủy từ 4-6 ngày.

3. Vai trò:

– Chức năng của AFP ở người lớn là chưa biết, tuy nhiên, trong bào thai, nó liên kết với estradiol để ngăn chặn việc vận chuyển các hormone này qua nhau thai.

– Kiểm soát sự đúng đắn trong việc thực hiện các chương trình của gen trong sự phát triển của bào thai.

– Nó còn làm suy yếu sự miễn dịch để cơ thể người mẹ không “trấn áp” thai nhi.

4. Xét nghiệm AFP trong máu:

– Có thể được sử dụng cùng với beta-hCG và uE3 trong Triple test (hoặc Quard test) để sàng lọc các dị tật bẩm sinh như Hội chứng Down, Hội chứng Edward và Dị tật ống thần kinh từ tuần thứ 15 đến tuần thứ 20 của thai kỳ.

Nồng độ AFP trong máu
Đàn ông và phụ nữ không mang thai 0-40 ng/mL
Phụ nữ mang thai 15-18 tuần 10-150 ng/mL

– Nồng độ AFP phụ thuộc vào: tuổi mẹ, cân nặng của mẹ, việc sử dụng insulin ở phụ nữ mang thai bị đái tháo đường, và tuổi thai.

– Tăng trong: Tuổi thai không đúng (cần siêu âm xác định lại tuổi thai), đa thai, thai nhi có dị tật ống thần kinh, thai nhi có thoát vị thành bụng hoặc thoát vị rốn, thai chết lưu.

– Giảm trong: Tuổi thai không đúng, thai nhi bị HC Down.

– Giá trị bình thường của AFP không đảm bảo rằng thai nhi không có bất thường (âm tính giả).

word image 5

VI. PROLACTIN

  1. Định nghĩa:

Prolactin (PRL) là một là hormone peptide do tuyến yên tiết ra. Ở người, prolactin tồn tại dưới 3 dạng peptide nhỏ (có khối lượng phân tử 4, 16 và 22 kDa) và một số peptide có khối lượng phân tử lớn hơn.

  1. Vai trò:
  • Không có thai: Khi không có thai, Prolactin có cơ chế tác động tương tự như cytokine, có vai trò trong sự trao đổi chất và điều hòa hệ thống miễn dịch. Prolactin có các vai trò quan trọng liên quan đến chu kỳ tế bào như các quá trình sinh trưởng (growth), biệt hóa (differentiating) và chống sự chết của tế bào theo chương trình (anti-apototic). Như một yếu tố tăng trưởng, prolactin gắn với các thụ thể cytokine, ảnh hưởng sâu sắc đến sự tạo máu, sự sinh mạch máu và tham gia điều hòa quá trình đông máu thông qua một số con đường. Prolactin tác động đến các tế bào đích qua thụ thể prolactin và qua một số thụ thể cytokine.
  • Khi có thai:
  • Prolactin có vai trò kích thích các tuyến sữa sản xuất sữa
  • Prolactin trong nước ối giúp cho điều hòa chuyển hóa muối và nước đối với thai nhi
  1. Cơ chế tiết:

word image 6

Chế tiết Prolactin

Prolactin được tiết ra từ các tế bào lactotroph ở thùy trước tuyến yên. Sự chế tiết prolactin được điều hòa bởi vùng dưới đồi. Khác hẳn các hormones của thùy trước tuyến yên, vùng dưới đồi chủ yếu là ức chế cường tính (tonic inhibition).

Vùng dưới đồi tiết ra cả PIF (prolactin-release-inhibiting factor) và PRF (prolactin-releasing factor).

 

Các PIF là dopamine và một số chất “không catecholamine” (non-catecholamine) và GABA (gamma-aminobutyric acid).

Các PRF là TRH (thyrotropin-releasing hormone), các VIP (vasoactive intestinal peptides), oxytoxin, galanin và PHM-27.

Điều hoà bài tiết:

Bình thường prolactine bị ức chế bởi PIH ở vùng dưới đồi và được bài tiết với nồng độ rất thấp, 110-510 mU/L ở nam và 80-600 mU/L ở nữ. Khi có thai prolactin tăng dần từ tuần thứ 5 của thai kỳ cho tới lúc sinh, gấp 10-20 lần bình thường.

Do estrogen và progesteron ức chế bài tiết sữa nên khi đứa trẻ sinh ra, cả hai hormon trên giảm đột ngột tạo điều kiện cho prolactin phát huy tác dụng bài tiết sữa.

Prolactin được tiết ra từ thùy trước tuyến yên trong sự đáp ứng với sự ăn uống, giao phối, điều trị với estrogen, trong sự rụng trứng và cho con bú.

  • Các yếu tố điều hòa hoạt động gen Prolactin: TRH (thyrosin releasing hormon), yếu tố tăng trưởng bề mặt (EGF-epidermal growth factor), AMP vòng (cAMP), glucocorticoid và estrogen.
  • Các yếu tố gây chế tiết Prolactin: tác dụng thông qua cơ chế tăng lượng ion Ca nội bào, tăng cAMP, từ đó gây tăng biểu hiện gen PRL: TRH, serotonine, peptide ruột vận mạch – VIP (vasoactive intestinal peptide), PHM (Peptide Histidine Methionine)
  • Các yếu tố ức chế tiết Prolactin: Dopamine tác dụng thông qua cơ chế giảm lượng cAMP, tác động trực tiếp vào thùy trước tuyến yên giảm biểu hiện gen PRL.
  1. Cơ chế tiết sữa:

Prolactin do thùy trước tuyến yên tiết ra có chức năng chủ yếu là xúc tiến sự tiết sữa của tuyến sữa. Trong thời gian mang thai, nồng độ của Prolactin trong máu tăng lên song song với Progesteron và Estrogen nhưng nồng độ cao của Progesteron trong suốt thời gian mang thai đã ức chế chức năng tạo sữa của Prolactin. Trước khi đẻ 3-4 ngày, thể vàng tiêu biến làm cho Progesteron giảm đột ngột, mặt khác Estrogen do nhau thai tiết ra vẫn duy trì ở mức cao đã ức chế vùng dưới đồi phân tiết yếu tố ức chế Prolactin (PIF). Như vậy, Prolactin một mặt được giải phóng khỏi sự ức chế của Progesteron, mặt khác được thùy trước tuyến yên tiết mạnh hơn, do đó xúc tiến tạo sữa nhanh chóng ở tuyến sữa.

  • Phản xạ tiết sữa (Phản xạ Prolactin) 

Khi trẻ mút vú sẽ kích thích bài tiết Prolactin đi vào máu, đến vú và làm cho vú sản xuất sữa. Phần lớn Prolactin ở trong máu khoảng 30 phút sau bữa bú, chính vì thế nó giúp cho vú tạo sữa cho bữa bú tiếp theo. Điều này cho thấy rằng nếu trẻ bú nhiều thì vú mẹ sẽ tạo nhiều sữa. Prolactin được sản xuất nhiều vào ban đêm, vì vậy cho con bú vào ban đêm là rất có ích để duy trì sự tạo sữa.

Ngoài ra nó còn có tác dụng an thần nên khi cho con bú vào ban đêm mẹ và bé đều ngủ tốt. Vì vậy chú ý tư thế cho bú khi nằm để tránh đè vào bé.

  • Bài xuất sữa:
    • Khi trẻ mút vú sẽ kích thích bài tiết Oxytoxin. Oxytoxin đi vào máu, đến vú làm cho các tế bào xung quanh nang sữa co lại, đẩy sữa chảy ra ngoài.
    • Nếu phản xạ Oxytoxin không làm việc tốt thì trẻ sẽ gặp khó khăn trong việc nhận sữa.
    • Phản xạ Oxytoxin dễ dàng bị ảnh hưởng bởi ý nghĩ của bà mẹ. Khi bà mẹ có cảm giác tốt như hài lòng với con mình, gần gũi, yêu thương con, luôn tin tưởng vào việc nuôi con bằng sữa mẹ thì sẽ hỗ trợ tốt cho phản xạ Oxytoxin.
    • Trong sữa mẹ có một yếu tố phụ thuộc được gọi là chất ức chế tạo sữa. Khi một lượng sữa lớn đọng trong vú, chất ức chế sẽ tiết ra làm cho vú ngừng tạo sữa. Vì vậy muốn vú tạo nhiều sữa thì phải tạo cho vú luôn rỗng bằng cách cho trẻ bú thường xuyên hoặc vắt sữa ra. 
  1.  Mức độ prolactin trong điều kiện sinh lý bình thường:

    Mức độ prolactin trong máu người khỏe mạnh bình thường: phụ nữ không mang thai và đàn ông khỏe mạnh bình thường là như sau:

Ở phụ nữ trưởng thành khỏe mạnh bình thường, không có thai, mức độ prolactin trong máu là 127-637 µU/mL, ở phụ nữ có thai là 200 – 4500 µU/mL và ở phụ nữ mãn kinh là 30-430 µU/mL; còn ở nam giới bình thường là 98 – 456 µU/mL.

Mức độ prolactin máu thay đổi rõ rệt trong một ngày, tăng dần trong khi ngủ và đạt đỉnh cao nhất vào buổi sáng. Prolactin trong máu có thời gian bán hủy sinh học chỉ là khoảng 20-30 phút. Vì vậy, thời điểm lấy máu để xét nghiệm prolactin tốt  nhất là khoảng 3-4 giờ sau khi thức dậy.

Mức độ prolactin trong máu cũng có thể tăng lên trong một số tình trạng sinh lý bình thường như: sau bữa ăn nhiều thịt , sau giao hợp, kích thích núm vú, sau tập thể dục hoặc khi bị căng thẳng (stress).

Ở phụ nữ mang thai và cho con bú, mức độ prolactin trong máu tăng một cách sinh lý.

word image 109

Sự thay đổi của Prolactin trong thai kỳ: Nồng độ Prolactin trong máu tăng dần dưới ảnh hưởng của nội tiết thai kỳ gây nên hiện tượng tăng sinh tuyến sữa ở vú. Nồng độ Prolactin tăng gấp 10 lần bình thường lên đến 200 ng/mL ở giai đoạn chuẩn bị cho con bú.

  1. Prolactin trên lâm sàng:

6.1 Các phương pháp kích thích tuyến sữa hoạt động hiệu quả:

    1. Xoa đáy tử cung đều đặn ngay sau khi sinh
    2. Xoa bóp đầu vú nhẹ trước khi cho bú
    3. Cho mẹ và bé nằm da kề da
    4. Cho bú theo khung giờ

6.2 Tránh thai bằng phương pháp cho bú vô kinh:

Phương pháp dựa trên cơ sở trẻ bú mẹ tác động lên vùng dưới đồi, ảnh hưởng đến mức độ và nhịp điệu của sự tiết các hormon giải phóng, ức chế sự phóng noãn.

Việc tiết sữa và cho trẻ mút vú ảnh hưởng đến cách mà cơ thể người mẹ sản xuất các hormone, cụ thể là ức chế các hormone FSH và GnRH. Khi trẻ bú, cơ thể người mẹ sẽ được kích thích tiết ra một loại hormone là Prolactin và hormone này sẽ ức chế FSH và GnRH có vai trò trong việc kích thích sự trưởng thành và rụng trứng dẫn đến ức chế rụng trứng và không có kinh.

Điều kiện áp dụng cho những phụ nữ thỏa mãn 3 tiêu chí là cho con bú hoàn toàn, chưa có kinh nguyệt trở lại và con dưới 6 tháng tuổi.

Hiệu quả tránh thai lên đến 98%.

VII. HORMONE TRONG CHUYỂN DẠ

Cho tới nay người ta chưa biết rõ ràng và đầy đủ những nguyên nhân phát sinh những cơn co chuyển dạ. Người ta đã đưa ra nhiều giả thuyết để giải trình, có một số giả thuyết được chấp nhận.

1. ĐỊNH NGHĨA

Chuyển dạ là quá trình sinh lý làm xóa mở cổ tử cung và đẩy thai, phần phụ của thai ra khỏi đường sinh dục của người mẹ. Chuyển dạ đủ tháng là chuyển dạ xảy ra từ đầu tuần 38 đến cuối tuần 42, lúc này thai nhi đã có thể sống độc lập ngoài tử cung.

2. CƠ CHẾ PHÁT KHỞI CHUYỂN DẠ

2.1. Prostaglandin

–  Prostaglandin đóng vai trò cơ bản trong khởi phát chuyển dạ.

– Prostaglandin được hình thành từ axít arachidonic dưới tác động của 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase. Prostaglandin có trong nước ối, màng rụng và cơ tử cung. Sự sản xuất Prostaglandin F2 và PGE2 tăng từ từ trong thời kỳ thai nghén và đạt tỷ lệ cao sau khi bắt đầu chuyển dạ. Prostaglandin góp phần vào sự chín muồi cổ tử cung.

– Các yếu tố: phá ối, nhiễm trùng ối, lóc ối có thể gây tăng tổng hợp đột ngột Prostaglandin vào cuối thai kỳ.

Trên lâm sàng, người ta sử dụng các biện pháp cơ học để kích thích tiết Prostaglandin nội sinh như bấm ối, lóc ối, Laminaria, sonde Foley. Bên cạnh đó, Prostaglandin ngoại sinh được đưa vào cơ thể bằng các loại thuốc thường được dùng hiện nay là Misoprostol ( Cytotec) là một Prostaglandin E1 hoặc Diniprostone Prostaglandin E2 tổng hợp để khởi phát chuyển dạ, đường thường dùng để khởi phát chuyển dạ là đặt âm đạo hoặc ngậm áp má và liều lượng tùy thuộc vào tuổi thai.

2.2. Oxytocin

Bản chất hoá học:

Là peptid có 9 acid amin với trọng lượng phân tử 1025.

Tác dụng:

Gây co thắt tế bào biểu mô cơ (myoepithelial cells) là những tế bào nằm thành hàng rào bao quanh nang tuyến sữa. Những tế bào này co lại sẽ ép vào các nang tuyến và đẩy sữa ra ống tuyến, khi đứa trẻ bú sẽ nhận được sữa. Tác dụng này được gọi là tác dụng bài xuất sữa, khác với tác dụng gây bài tiết sữa của prolactin.

Gây co cơ tử cung mạnh khi có thai, đặc biệt  mạnh vào cuối thai kỳ, lúc chuyển dạ.

Điều hoà bài tiết:

Oxytocin được bài tiết khi có kích thích trực tiếp vào tuyến vú (động tác mút vú của đứa trẻ) hoặc kích thích tâm lý. Những kích thích tâm lý hoặc giao cảm có liên quan đến cảm xúc đều có ảnh hưởng đến vùng dưới đồi kích thích hoặc ức chế bài tiết oxytocin và ảnh hưởng đến sự bài xuất sữa ở các bà mẹ cho con bú.

Oxytocin được sản xuất ở vùng hạ đồi và được thùy sau tuyến yên tiết từng đợt và nồng độ duy trì không đổi trong suốt thai kỳ

Cơ chế màng rụng tổng hợp prostaglandin và tuyến yên giải phóng oxytoxin còn là vấn đề đang tranh luận.

Người ta quan sát thấy những đỉnh kế tiếp của nồng độ oxytoxin với tần suất tăng vừa phải trong chuyển dạ, đạt tối đa trong pha sổ thai. Receptor Oxytocin tăng ở lớp màng rụng trong các tuần cuối thai kỳ và tăng đột ngột ngay trước chuyển dạ.

Tuy nhiên oxytoxin dường như không có vai trò trong khởi phát chuyển dạ nhưng nồng độ lại tăng lên trong quá trình chuyển dạ.

Trên lâm sàng, người ta sử dụng Oxytocin với mục đích khởi phát chuyển dạ, tạo ra cơn gò đủ hiệu quả làm thay đổi CTC và sự xuống của thai đồng thời tránh phát sinh tình trạng bất ổn cho thai.

Pha loãng truyền TM là phương pháp nội khoa hiệu quả nhất của khởi phát chuyển dạ.

Thời gian bắt đầu có cơn gò: 3 – 5 phút sau khi truyền Oxytocin, thời gian bán hũy khoảng 5 phút.

Ngưng truyền Oxytocin khi:

  • Cơn co tử cung >5cơn gò/10 phút, hoặc 7cơn gò/15 phút
  • Tồn tại kiểu nhịp TT không đáp ứng

Liều dùng Oxytocin phải theo nguyên tắc: bắt đầu từ liều thấp nhất, tăng dần nồng độ.

Nguồn tham khảo: Giáo trình SẢN PHỤ KHOA – ĐH Y DƯỢC HUẾ, giáo trình SẢN PHỤ KHOA – ĐH Y DƯỢC TP HCM, bài giảng CÁC PHƯƠNG PHÁP KHỞI PHÁT CHUYỂN DẠ BS BÀNH THANH LAN.

 

Đăng ký nhận thông báo
Thông báo về
guest
0 Bình luận
Inline Feedbacks
Xem tất cả các bình luận
You cannot copy content of this page
Copy link
Powered by Social Snap