Liệu pháp corticoid trước sinh

Để đáp ứng nhu cầu tự học kiến thức lâm sàng, chúng tôi giới thiệu đến bạn khóa học kiến thức lâm sàng nội khoa. Đây là khóa học được chúng tôi dành nhiều thời gian và tâm huyết để thực hiện.

Khóa học lâm sàng nội khoa Khóa học lâm sàng nội khoa

Bạn có thể tham khảo bài viết mẫu trong khóa học:
Bài viết mẫu: Tiếp cận suy thận mạn trên lâm sàng.
Truy cập vào: Danh sách bài học lâm sàng nội khoa.

LIỆU PHÁP CORTICOID TRƯỚC SINH

I. SINH NON

Sinh non là biến chứng sản khoa gây bệnh và tử suất hàng đầu cho trẻ sơ sinh . Tỉ lệ sinh non ở Việt Nam gia tăng nhanh trong nhiều năm trở lại đây. Theo báo cáo của Bộ Y Tế, năm 2011, tỉ lệ trẻ sinh non/ nhẹ cân chiếm 19% trong mô hình bệnh tật của trẻ sơ sinh; tỉ lệ tử vong sơ sinh chiếm 59% số tử vong trẻ dưới 5 tuổi và 70,4% tử vong ở trẻ dưới 1 tuổi.

  1. Định nghĩa:

Sinh non là một cuộc chuyển dạ xảy ra từ tuần 22 đến trước tuần thứ 37 của thai kỳ tính từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng. Có 3 mức độ sinh non:

    • Sinh cực non: Khi trẻ sinh ra từ 22 1/7 tuần đến 276/7 tuần tuổi thai.
    • Sinh rất non: Khi trẻ sinh ra từ 28 0/7 tuần đến 31 6/7 tuần tuổi thai.
    • Sinh non: Khi trẻ sinh ra từ 32 0/7 tuần đến 36 6/7 tuần tuổi thai.
  1. Dịch tể học:

Bảng 1. Tỉ lệ trẻ sinh non ở một số nước và thế giới

Số trẻ sinh non Tỉ lệ %
Toàn thế giới 14.870.000 9,6
Châu Phi 5.047.000 11,9
Bắc Mĩ (Hoa Kỳ và Canada) 480.000 10,6
Châu Á 7.907.000 9,1
Châu Mĩ La tinh & Carribe 933.000 8,1
Úc/New Zealand 20.000 6,4
Châu Âu 466.000 6,2

 

  1. Hậu quả của sinh non tháng và vấn đề trưởng thành phổi:

3.1. Hậu quả:

  • Hội chứng suy hô hấp (RDS):

Là bệnh rối loạn hô hấp do phổi của trẻ sinh non chưa hoàn thiện. Lúc này phổi sẽ thiếu surfactant, một chất lỏng cho phép phổi mở rộng, giúp phế quản phổi không xẹp trong thì thở ra.

  • Nhiễm trùng da:

Thường thấy nhất là chứng viêm da, hăm đỏ da, nhiễm trùng có mủ, nhiễm trùng rốn. Bệnh có thể khiến trẻ bị nhiễm trùng máu.

  • Bệnh võng mạc trẻ sinh non (ROP):

Mạch máu võng mạc ở mắt là phần cuối cùng phát triển hoàn thiện cho đến khi thai nhi đủ tháng, nhưng ở nhiều đứa trẻ đẻ non những mạch máu này không được phát triển hoàn thiện, sự phát triển bất thường này có thể dẫn đến những tổn hại của võng mạc và ảnh hưởng đến thị giác của trẻ.

  • Xuất huyết trong não thất (IVH):

Trẻ sinh ra sớm hơn 10 tuần có nguy cơ cao nhất bị bệnh này. Do các mạch máu trong não của trẻ chưa phát triển đầy đủ, chúng rất mỏng và có nguy cơ đứt làm chảy máu vào khu vực chứa dịch lỏng (não thất).

  • Bệnh vàng da:

Nếu vàng da ở trẻ sơ sinh không được chữa trị thì mức độ bilirubin rất cao trong máu có thể gây ra tổn thương não.

3.2. Vấn đề trưởng thành phổi:

Hệ thống phổi là một trong những hệ thống trưởng thành cuối cùng của cơ thể

người. Bởi vì hệ thống phổi chưa trưởng thành do sinh non đưa đến tình trạng thiếu

oxy, dễ dẫn đến tử vong sơ sinh. Trong đó hội chứng suy hô hấp (RDS) là một biến

chứng nặng và là nguyên nhân chính gây tử vong hoặc để lại di chứng ở trẻ sơ sinh non

tháng. Suy hô hấp ở sơ sinh non tháng là hậu quả của sự thiếu surfactant, kém phát

triển phổi về mặt giải phẫu học và sự thiếu trưởng thành của các cơ quan trợ giúp hô

hấp khác. Sử dụng corticosteroids trước sinh là một trong những biện pháp nhằm giảm RDS ở trẻ sơ sinh non tháng.

  1. Các giai đoạn phát triển của phổi:

Vấn đề trưởng thành phổi và các chỉ số hóa sinh biểu thị cho sự trưởng thành phổi là điều đáng quan tâm của các bác sĩ sản khoa. Sự chưa trưởng thành đầy đủ về mặt hình thái cũng như chức năng phổi dẫn đến sự gia tăng đáng kể bệnh màng trong (RDS). Ngày nay, theo nhiều tác giả sự trưởng thành phổi có thể chia thành hai giai đoạn: giai đoạn phát triển cấu trúc, giai đoạn phát triển chức năng. Quá trình trưởng thành của phổi chủ yếu xảy ra trong thời kì mang thai.Hệ thống đường dẫn khí phân nhánh và hoàn thiện các khoang phế nang vào 3 tháng cuối của thai kỳ. Hệ thống surfactant gồm các phospholipid có tác dụng giảm sức căng bề mặt của các phế nang, ngăn chặn xẹp phổi, thường hoàn thiện trong 3 tháng cuối của thai kỳ và đạt trưởng thành vào khoảng tuần 36.

Các giai đoạn trưởng thành phổi:

  • Giai đoạn tuyến: xảy ra từ 6 – 17 tuần của thai kỳ. Hệ thống đường dẫn khí

phân thành các nhánh, có 16 – 25 nhánh hình thành. Hệ thống khí phế quản hoàn chỉnh vào tuần 16, từ tuần 16 trở đi nó sẽ phát triển về chiều dài, mở rộng đường dẫn khí hơn. Trong giai đoạn này, sự khác biệt đầu tiên ở hệ thống biểu mô xuất hiện vào khoảng tuần thứ 13. Các lông mao bắt đầu xuất hiện ở đầu gần của đường dẫn khí. Cuối giai đoạn này, đường dẫn khí được bao quanh bởi lớp trung mô lỏng lẻo, có một vài mạch máu bao quanh, và bên trong được lót bởi lớp biểu mô giàu glycogen.

  • Giai đoạn ống: Xảy ra từ tuần 16 – 25 của thai kỳ. Trong giai đoạn này, hệ thống trao

đổi khí và mạng lưới mạch máu hình thành. Vào khoảng tuần 20 bắt đầu biệt hóa thành phế bào I, phế bào II, và hình thành tấm đệm (nơi dự trữ Surfactant của cơ thể).

  • Giai đoạn túi phế nang: Xảy ra từ tuần 26 cho đến khi kết thúc thai kỳ. Kể từ giai

đoạn này, phổi có khả năng thông khí. Thời kì này gia tăng tổng hợp các Surfactant dự trữ trên tấm đệm.

  • Giai đoạn lúc mới sinh: Khi mới sinh các túi phế nang không chứa khí, có tầm 20 ×

106 túi phế nang. Các phế nang này tiếp tục phát triển sau sinh. Đến giai đoạn phát triển hoàn chỉnh hệ thống hô hấp thì có 300× 106 để đáp ứng nhu cầu hô hấp.

Bảng 2. Tóm tắt các giai đoạn trưởng thành phổi

Các giai đoạn trưởng thành phổi

Giai đoạn tuyến 6 – 16 tuần Phế quản chính phân nhánh thành tiểu
phế quản tận cùng..
Giai đoạn ống 16 – 26 tuần Các tiểu phế quản tận cùng phát triển
hoàn thiện, cùng với sự phát triển của
mạng lưới mao mạch. Trong giai đoạn
này, vào khoảng tuần 20 thì bắt đầu
biệt hóa tế bào II, chuẩn bị quá trình
tổng hợp Surfactant.
Giai đoạn các túi phế nang 26 tuần cho đến Thời kì này gia tăng tổng hợp các
sinh Surfactant dự trữ trên tấm đệm.
Giai đoạn phế nang 8 năm sau sinh Các phế nang tiếp tục phát triển hoàn
thiện về mặt chức năng lẫn cấu trúc.

I. BỆNH MÀNG TRONG ( Hyalin membrane disease)

  1. Định nghĩa:
  • Bệnh màng trong (HMD: Hyaline Membrane Disease) hay còn gọi Hội chứng suy hô hấp sơ sinh (RDS: Neonatal Respiratory Distress Syndrome) là một căn bệnh về đường hô hấp của trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ sinh non, mà phổi của chúng không thể tạo ra đủ surfactant- một chất cần thiết cho sự hoạt động bình thường của phổi.

– Hội chứng suy hô hấp (RDS) là một rối loạn hô hấp ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh. RDS hiếm khi xảy ra ở trẻ sơ sinh đủ tháng. Các rối loạn thường gặp ở trẻ sinh ra sớm hơn từ 6 tuần trở lên so với ngày dự sinh.

– Tại Hoa Kỳ, hội chứng suy hô hấp đã được ước tính xảy ra trong 20,000-30,000 trẻ sơ sinh mỗi năm và là một biến chứng trong khoảng 1% thai. Khoảng 50% số trẻ sơ sinh sinh ra ở 26-28 tuần có hội chứng suy hô hấp, 30% trẻ sơ sinh non sinh ra ở 30-31 tuần tuổi có tình trạng suy hô hấp này.Tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của hội chứng suy hô hấp tỷ lệ nghịch với tuổi thai của trẻ sơ sinh.

  1. Yếu tố nguy cơ:

Những yếu tố có thể làm tăng nguy cơ trẻ sơ sinh sẽ có hội chứng suy hô hấp :

    • Sinh non: hầu hết các trường hợp RDS xảy ra ở trẻ sinh ra trước 28 tuần của thai kỳ.Phổi chưa trưởng thành, độ thẩm thấu của mao mạch phổi và màng phế nang tăng dễ gây phù ở tổ chức kẽ và lòng phế nang, tế bào máu, huyết tương, fibrin thoát mạch tràn vào phế nang. Sau khi dịch rút đi, fibrin và một số hồng cầu đọng lại trong lòng phế nang.
    • Sang chấn trong khi sinh, đặc biệt là khi bị mất nhiều máu,
    • Nhiễm trùng,
    • Mẹ bị đái tháo đường:
    • Ngạt: thai ngạt, các tế bào phế nang bị thiếu Oxy, dinh dưỡng tế bào kém nên sản xuất không đủ surfactant không tạo được sức căng bề mặt phế nang bị xẹp, trao đổi khí kém dẫn tới suy hô hấp.
    • Mổ lấy thai trong trường hợp cấp cứu cũng là nguy cơ lớn đối với RDS.
  1. Cơ chế bệnh sinh:

Phổi được xem như một túi khí lớn trong đó có một số lượng khổng lồ các túi khí cực nhỏ gọi là phế nang. Phế nang là đơn vị chức năng quan trọng nhất của phổi. Tại đây sự trao đổi khí giữa cơ thể và môi trường bên ngoài được diễn ra. Khí ô xy sẽ từ môi trường đi vào mạch máu để được vận chuyển đến các tế bào. Khí carbonic được sinh ra trong quá trình chuyển hóa của cơ thể sẽ được thải ra ngoài. Theo hệ quả của định luật Laplace thì những phế nang nhỏ của phổi sẽ có khuynh hướng xẹp lại; trong khi đó những phế nang có kích thước lớn hơn sẽ gia tăng kích thước và đôi khi bị vỡ ra. Đó là do tác động của một lực vật lý gọi là sức căng bề mặt.

Bình thường phổi không bị xẹp theo quy luật vật lý này là nhờ có chất làm điều

hòa sức căng bề mặt ở các phế nang có kích thước khác nhau. Đó là chất diện hoạt.

Chất diện hoạt hay surfactant trong phổi có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt của của

lớp bề mặt ngăn cách khí-dịch, ở đây là màng của phế nang, qua đó ngăn ngừa tình

trạng xẹp phế nang trong thời kỳ thở ra. Sự thiếu hụt về lượng hoặc khiếm khuyết về

chất của surfactant làm cho các phế nang trở nên kém ổn định và đây là yếu tố quyết

định sự phát sinh của bệnh màng trong.

Surfactant là một lipoprotein phức tạp gồm 6 phospholipid và 4 apoprotein. Surfactant chứa 70-80% phospholipid, 8-10% protein, và 10% lipid trung tính, chủ yếu là cholesterol. Dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), hoặc lecithin, có chức năng như các yếu tố cấu tạo đặc trưng cho phospholipid. Ngoài ra còn có Phosphatidylglyxerol chiếm 4-15% thành phần của phospholipid. Sự thiếu hụt của thành phần chính là nguyên nhân thường gặp của bệnh màng trong. Tuy nhiên bệnh cũng có thể xuất hiện nếu có sự thiếu hụt hay rối loạn của thành phần phụ cũng như một số các apoprotein đặc hiệu.

word image 188

Hình 1. Thành phần các chất trong surfactant

Trong số 4 apoproteins, surfactant protein B (SP-B) và SP-C là 2 protein kỵ nước nhỏ tạo nên 2-4% khối lượng bề mặt. SP-B và SP-C cùng phối hợp để tạo điều kiện hấp phụ nhanh chóng và lan rộng của DPPC như một lớp làm giảm sức căng lớp bề mặt ngăn cách khí-dịch phế nang trong cơ thể trong quá trình thở, do đó ngăn ngừa xẹp phổi.

+Gen SP-B là trên nhiễm sắc thể số 2, ở dạng chính là 40 kd, được cắt bớt để trở thành một protein 8 kd trong các loại tế bào II trước khi vào “ lamellar bodies” để kết hợp với phospholipid.

  • Gen SP-C là trên nhiễm sắc thể số 8, 22 kd, được xử lý với một protein 4 kd rất kỵ nước được kết hợp với lipid trong “lamellar bodies”.
  • SP-A có trọng lượng phân tử lớn, ưa nước (tan trong nước). SP-A góp phần vào tính chất sinh lý của surfactant, chủ yếu bằng cách giảm sự ức chế protein qua trung gian chức năng của surfactant. Nó liên kết với nhiều vi khuẩn và virus, chẳng hạn

như liên cầu nhóm B, Staphylococcus aureus, virus cúm, adenovirus, herpes simplex

loại 1, và virus hợp bào hô hấp. SP-A tạo điều kiện cho sự thực bào của các mầm bệnh do các đại thực bào, giải phóng chúng ra khỏi đường hô hấp.

  • SP-D cũng là một protein ưa nước có trọng lượng 43 kd, đó là một collectin với cấu trúc tương tự SP-A. Nó có một vùng giống collagen và một vùng glycosyl hóa nên có chức năng như một lectin.
  • trẻ sinh non, hội chứng suy hô hấp phát triển vì khiếm khuyết tổng hợp và bài tiết surfactant dẫn đến xẹp phổi, thông khí-tưới máu (V/Q) bất cân bằng, và giảm thông khí, giảm oxy máu. Giảm oxy máu nặng và giảm tưới máu toàn thân do giảm cung cấp oxy dẩn đến nhiễm toan lactic do chuyển hóa kỵ khí. Giảm oxy máu và tình trạng nhiễm toan cũng do giảm tưới máu phổi, hậu quả của co mạch máu phổi, và của sự tiến triển trầm trọng thêm của shunt phải-trái qua ống động mạch, lỗ bầu dục, shunt chính tại phổi. Hình thành một màng gồm những tế bào ưa eosin lót các khoảng trống nhìn thấy được thường là những tiểu phế quản tận và các ống phế nang. Màng này (đặc

trưng do đó có tên gọi bệnh màng trong), bao gồm lớp đệm fibrin có nguồn gốc từ máu và chứa các mảnh vỡ tế bào bong ra từ biểu mô bị tổn thương.

word image 189

Hình 2. Đường cong phản ánh áp lực-thể tích phổi ở trẻ sơ sinh bị HMD

  • trẻ đẻ non, hệ thống emzyme xúc tác sự tổng hợp surfactant bởi các phế bào type II (tế bào bụi) chưa hoàn chỉnh. Hệ thống men này chỉ hoạt động tốt khi thai đã được 34 đến 35 tuần. Do vậy những trẻ đẻ non thường có nguy cơ cao phát sinh bệnh này.

Sự tiến triển của bệnh màng trong do sự tổng hợp surfactant bị tổn thương hoặc

bị chậm lại và các chất bài tiết do một loạt các phản ứng làm bệnh càng trầm trọng

trong nhiều ngày. Tổng hợp surfactant là một quá trình phức tạp phụ thuộc vào nhiều

yếu tố như là pH, nhiệt độ và sự tưới máu và có thể bị tổn thương do stress vì lạnh,

giảm thể tích máu, giảm oxy máu và toan máu. Các yếu tố bất lợi khác như thở oxy có

nồng độ cao và do hậu quả của chấn thương áp lực và chấn thương thể tích vì thông khí

hổ trợ, có thể gây ra sự tiết của các cytokine và chemokine và làm tổn thương tiếp

màng lót biểu mô phế nang, làm giảm chức năng và sự tổng hợp surfactant. Sự tiết của

các protein như là fibrin vào trong khoảng phế nang làm trầm trọng thêm sự suy giảm

surfactant do thúc đẩy sự bất hoạt surfactant. Suy giảm surfactant và các tình trạng kèm

theo làm giảm độ đàn hồi của phổi dẩn đến giảm thông khí phế nang và mất cân bằng

giữa thông khí và tưới máu.

  1. Chẩn đoán:

4.1. Lâm sàng:

Các triệu chứng xuất hiện ngay sau sinh, vài giờ hoặc vài ngày. Điển hình là trong vòng 6 giờ đầu. Trẻ đang thở bình thường thì đột ngột xuất hiện suy hô hấp:

  • Tím tái xuất hiện ngày càng tăng. Tím có thể ở đầu chi (tím ngoại biên), nếu nặng có thể tím trung tâm (tím cả niêm mạc môi miệng).
  • Thở nhanh > 60 lần/phút, trẻ quá non thậm chí thở chậm, thở rên. Co kéo cơ hô

hấp rõ: rút lõm lồng ngực, cánh mũi phập phồng.

  • Nghe phổi: RRFN kém, lúc đầu từng vùng sau lan khắp cả hai trường phổi.
  • RL tim mạch: mạch nhanh >120 ck/phút.

– Nếu không được điều trị, sau vài giờ: vật vã, ngạt thở, thở chậm cơn ngừng thở kéo dài. Trụy tim mạch và tử vong.

4.2. Cận lâm sàng:

4.2.1. X quang:

Các biểu hiện x quang đặc trưng bao gồm dạng hạt lưới lan tỏa, dạng kính mờ cổ điển, ở cả hai phế trường cùng với hình ảnh cây phế quản chồng lên. Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo X-quang: có 4 giai đoạn:

  • Giai đoạn I: nhu mô phổi có các hạt mịn biểu hiện xẹp phổi vi thể.
  • Giai đoạn II: Biểu hiện của giai đoạn + hình ảnh ứ khí cây phế quản, bờ

tim còn phân biệt rõ với nhu mô phổi.

  • Giai đoạn III: Bóng tim không còn rõ hình dạng so với xung quanh, bờ tim bị xóa một phần.
  • Giai đoạn IV: Phim phổi là một hình mờ trắng xóa, không thể phân biệt tim với phổi.

word image 190

Hình 3. Phim Xquang phổi thẳng trong HMD

Sự phân giai đoạn hay phân độ bệnh màng trong thường chỉ thực hiện chính xác sau giờ thứ 6 của đời sống. Trong những giờ đầu tiên, khi lượng dịch còn lại trong phổi

sơ sinh chưa được hấp thu hết có thể gây nhầm với bệnh màng trong hoặc chính lượng dịch này làm bệnh màng trong được phân độ nặng hơn thực tế. Ngược lại, khi chụp X-quang sớm, một số trường hợp không nhìn thấy được biểu hiện xẹp phổi.

4.2.2. Đo khí máu động mạch:

Rối loạn nghiêm trọng các chất khí trong máu:

  • PaO2 giảm nặng < 50 mmHg, PaCO2 tăng > 70 mmHg.
  • pH giảm < 7,3 (có trường hợp dưới 6,8).

4.2.3. Siêu âm:

Việc sử dụng siêu âm phổi trong chẩn đoán RDS thường xuyên được đề cập. Tuy nhiên, một nghiên cứu thí điểm mới đây của Liu và cộng sự đã gợi ý rằng siêu âm không những là một phương thức chính xác, đáng tin cậy mà còn nhanh chóng, dễ di chuyển và không nhiễm xạ. Trong 23 trẻ có hội chứng suy hô hấp, siêu âm phổi cho thấy độ nhạy 95,6%, độ đặc hiệu 94,4%, giá trị tiên đoán dương tính 91,6% và giá trị tiên đoán âm tính 97,1%.

5. Biến chứng:

Mặc dù có giảm tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng về biến chứng của hội chứng suy hô hấp nhưng vẫn có thể dẫn đến nhiều bệnh lý lâm sàng nặng. Di chứng của hội chứng suy hô hấp bao gồm:

  • Nhiễm khuẩn huyết
  • Loạn sản phế quản phổi (BPD)
  • Còn ống động mạch (PDA)
  • Xuất huyết phổi
  • Ngưng thở / nhịp tim chậm
  • Viêm ruột hoại tử (NEC)
  • Bệnh võng mạc do sinh non (ROP)
  • Tăng huyết áp
  • Xuất huyết não (xuất huyết não thất)

word image 191

Hình 4. Sơ đồ phác thảo các bệnh lý của hội chứng suy hô hấp

  1. Điều trị:

6.1. Điều trị triệu chứng:

– Hạn chế tác động vào trẻ

Bất kỳ những kích thích nào làm trẻ khóc điều có thể làm tăng shunt từ phải sang trái và làm suy hô hấp thêm. Hạn chế tác động vào trẻ là một điều cần thiết nhưng trên thực tế trẻ vẫn phải chịu nhiều tác động bắt buộc.

– Cung cấp Oxy

Thường cung cấp qua hệ thống CPAP hoặc qua máy thở. Cần nhanh chóng và cẩn thận giảm nồng độ ô xy đưa vào khi áp lực riêng phần ô xy trong máu động mạch > 70 mmHg. Nồng độ ô xy trong khí thở vào cao và kéo dài có thể gây nên những tổn thương ô xy hóa cho phổi, gây xuất huyết võng mạc mắt…Tuy nhiên nếu hạ đột ngột, trẻ có thể bị tím do co mạch phổi cũng như shunt phải-trái.

  • Thở CPAP qua đường mũi

CPAP có tác dụng ngăn ngừa xẹp phổi tiếp tục, tái huy động phế nang bị xẹp, tăng dung tích cặn chức năng, giảm công thở, là bước chuẩn bị cho điều trị surfactant thay thế, rút ngắn thời gian bị bệnh, giảm biến chứng.

  • Theo dõi khí máu, huyết áp, nhiệt độ.

6.2. Điều trị nguyên nhân:

Sự xuất hiện của điều trị surfactant đã làm giảm tỷ lệ tử vong do hội chứng suy

hô hấp khoảng 50%.Điều trị surfactant sớm ở trẻ sơ sinh non tháng rồi nhanh chóng

cho thở với áp lực dương (CPAP) liên tục sẽ làm giảm nhu cầu và thời gian thở máy,

cải thiện tình trạng giảm thông khí phổi và tình trạng tử vong sau 28 ngày so với điều

trị surfactant chọn lọc trong hội chứng suy hô hấp và thông khí. Trẻ sơ sinh có hội

chứng suy hô hấp cần thông khí hỗ trợ khi FiO2 < 0,40 và nên được điều tri surfactant

càng sớm càng tốt, nhất là trong vòng 2 giờ sau khi sinh.

  1. DỰ PHÒNG
    1. Các test đánh giá trưởng thành phổi trong thai kì
      • Hiện nay có 2 phương pháp dùng để đánh giá mức độ trưởng thành phổi:

(1) Xét nghiệm hóa sinh đo nồng độ của các thành phần trên bề mặt phổi.

(2) Kiểm tra sinh lý đánh giá hoạt động của phospholipid.

Bao gồm các test:

  1. Tỉ lệ lecithin/ sphingomyelin (L/S)
  2. Tỉ lệ surfactant/ abumin (TDx-FLM ll)
  3. Phosphatidyglycerol (PG)
  4. Lamellar body count ( Đếm số thể phiến mỏng)
  5. Một số phương pháp khác.

Bảng 3. Giá trị và nhược điểm của các test chẩn đoán trưởng thành phổi

Giá trị thể Giá trị dự Giá trị dự
đoán phổi
hiên mức độ đoán phổi
Xét nghiệm chưa Nhược điểm
trưởng thành trưởng
trưởng
phổi thành
thành
Tốn thời gian, xét
Lecithin/sphingom nghiệm phức tạp.
yelin ≥ 2 95 – 100% 33- 50% Kết quả bị ảnh
(L/S) hưởng bởi máu và
phân su.
Surfactant/abumin ≥ 55mg/g Kết quả bị ảnh
96 – 100% 47 – 61% hưởng bởi máu và
(TDx- FLMII) abumin
phân su.
Phosphatidylglycer Kết quả bị ảnh
> 3% 95–100% 23 – 53% hưởng bới máu và
ol
phân su.
Đếm số thể phiến 30.000 – Kết quả bị ảnh
97 – 98% 29 – 35% hưởng bởi thành
mỏng 40.000
phần máu.
  1. Tỉ lệ Lecithin/ Sphingomyelin (L/S)

Là một xét nghiệm nước ối dùng để đánh giá mức độ trưởng thành phổi của thai

nhi được giới thiệu lần đầu tiên bởi Gluck và công sự và năm 1971.

word image 192

Hình 5. Nồng độ Lecithin và Sphigomyelin trong thai kì

Trong thai kì, nồng độ Lecithin và Sphingomyelin xấp xỉ bằng nhau cho đến 32- 34 tuần, sau đó nồng độ Lecithin tăng đáng kể, trong khi nồng độ Shingomyelin hầu như vẫn giữ nguyên. Đo nồng độ Sphigomyelin để kiểm tra sự gia tăng tương đối Lecithin. Theo các ghi nhận của các nghiên cứu thực nghiệm thì tỉ lệ Lecithin/ Sphingomyelin ≥ 2 thì nguy cơ suy hô hấp là cực thấp.

  1. Tỉ lệ Surfactant/ abumin

Test này được thực hiện dựa trên nguyên tắc của huỳnh quang phân cực, sử

dụng một máy đếm tế bào tự động để định lượng surfactant và abumin trong một mẫu nước ối. Đây là phương pháp đo trực tiếp Surfactant. Các nghiên cứu đã xác định ngưỡng đánh giá mức độ trưởng thành của phổi là 55mg surfactant/1 gam abumin. Giá trị > 55 mg/ 1g abumin được đánh giá phổi đã trưởng thành, còn giá trị < 40 mg/ 1gam abumin được coi là phổi chưa trưởng thành. Còn các giá trị trong khoảng 40 – 54 thì không xác định được phổi đã trưởng thành hay chưa. Ưu điểm của phương pháp này là đơn giản, tự động, và kiểm tra nhanh chóng. Bên cạnh đó nhược điểm của nó là máu và phân su có thể làm ảnh hưởng đến quả xét nghiệm.

  1. Phosphatidylglycerol (PG)

Phosphatidyglycerol là một thành phần nhỏ của chất Surfactant. Nó bắt đầu tăng

đáng kể trong nước ối khoảng ở tuần 35 của thai kì, vài tuần sau khi tăng Lecithin. Bởi

vì PG làm gia tăng thành phần phospholipid trên bề mặt các phế nang, nên test này cùng dùng để đánh giá mức độ trưởng thành phổi. Xét nghiệm này thực hiện bằng phương pháp sắc kí lớp mỏng, khá phức tạp, và tốn thời gian.

  1. Đếm số thể phiến mỏng

Đây là phương pháp đo trực tiếp sự tổng hợp surfactant của phế bào II. Nếu giá

trị < 15.000/microlit thì đánh giá là phổi chưa trưởng thành. Còn các giá trị > 50.000/ microlit thì được xem là phổi đã trưởng thành. Tuy nhiên, chưa có một ngưỡng tuyệt đối để dự đoán trưởng thành phổi, đối với các giá trị từ 30.000 – 40.000/ microlit cũng được xem xét là phổi có trưởng thành.

  1. Một số phương pháp khác
  • Mật độ quang

Đây là phương pháp đo gián tiếp các thể phiến mỏng, được thực hiện bằng cách đo mật độ quang nước ối ở bước song 650nm. Nếu kết quả mật độ quang > 0,15 được đánh giá phổi trưởng thành.

  • Test sủi bọt ( foam test)

Được Clement đưa ra dựa trên quan sát khả năng sủi bọt của nước ối, nồng độ pha loãng dần trong môi trường ethanol. Dùng 5 ống nghiệm được đánh số từ I đến V.

Bảng 4. Nồng độ các chất trong các ống nghiêm foam test

MI Ống I Ống II Ống III Ống IV Ống V
Nước ối ly 1 0,75 0,5 0,25 0,2
tâm
Nước muối 0 0,25 0,5 0,75 0,8
sinh lý
Ethanol 1 1 1 1 1

Lắc mạnh trong vòng 15 giây và đọc kết quả trong vòng 15 phút. Nếu sủi bọt bằng hoặc hơn 50% bề mặt ống nghiệm thì ống nghiệm đó được coi là dương tính.

Nhóm 4 – CLB Sản Phụ khoa – ĐH Y Dược Huế

18

    • Nếu > 3 ống nghiệm đều dương tính thì gọi là test trưởng thành.
    • Nếu chỉ có 2 ống nghiệm đầu tiên dương tính thì gọi là test còn nghi ngờ.
    • Nếu chỉ có 1 ống nghiệm dương tính thì gọi là test chưa trưởng thành.
  1. Liệu pháp corticoid trước sinh

2.1. Khái lược lịch sử

  • tưởng xuất phát từ đâu?

Năm 1969, Liggins đã quan sát ở những con cừu sinh ra “non tháng”, nghĩa là

từ 118 đến 123 ngày ( thời gian đủ tháng ở loài này là 147 ngày) đã được tiêm ACTH,

cortisol hay dexamethasone lúc còn bào thai. Những con cừu non này vẫn sống và khi

giải phẫu ra thì ông thấy rằng phổi của chúng vẫn duy trì phần nào tình trạng giãn nở

tốt. Bằng chứng của sự ổn định phế nang này đã đi ngược lại với nhận định trong một

nghiên cứu trước đó của Brumley và cộng sự năm 1967. Ông này cho rằng trạng thái

cân bằng của thể tích – áp lực và sức căng bề mặt phế nang thấp thường chỉ bắt đầu

xuất hiện sau 125 ngày tuổi thai của loài cừu. Vì vậy, Liggins đã đặt ra giả thiết cho

rằng glucocortioids là nguyên nhân của quá trình giải phóng chất surfactant vào trong

phế nang trước khi đủ tháng, có thế điều này liên quan đến một loại enzyme trong quá

trình tổng hợp surfactant. Lemo và cộng sự cũng có những quan sát tương tự, ông nhận

thấy những con cừu được sử dụng thuốc lúc hơn 100 ngày mang thai thì có sự gia tăng

sự hiện diện của chất surfactant.

Trong nghiên cứu của Naeye và cộng sự (1971) trên đối tượng là 387 trẻ sơ sinh

đã tử vong trong vòng 72 giờ sau sinh và được giải phẫu tử thi. Ông ghi nhận thấy

trọng lượng trung bình của tuyến thượng thận ở những trẻ mắc bệnh màng trong thấp

hơn 19% so với những trẻ không mắc bệnh lý này. Đồng thời, nhóm nghiên cứu cũng

nhận thấy rằng ở những thai vô sọ có kèm thiểu sản vỏ thượng thận thì lượng thể ưa

acid ( thể phiến mỏng) giảm chỉ còn một nửa so với những trẻ sơ sinh không có dị dạng

này.

Những nghiên cứu trên đã gợi ý rằng sự gia tăng khả năng trưởng thành phổi có

lẻ cũng diễn ra tương tự ở người.Xuất phát từ những quan sát và kết quả nghiên cứu

trước đó thì Liggins và Howie đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên 282 phụ nữ mang

thai được đánh giá chuyển dạ sinh non từ 24 đến 36 tuần và những sản phụ được chỉ

định chấm dứt thai kỳ trước 37 tuần vì những biến chứng sản khoa. Trong đó nhóm can

thiệp được tiêm bắp một mũi hỗn hợp betamethasone phosphate và betamethason

phosphate, trường hợp có chỉ đinh chấm dứt thai kì trước 37 tuần sản phụ đó sẽ được

tiêm mũi đầu tiên 3 ngày trước đó. Nếu sau 24 giờ kể từ mũi đầu tiên sản hụ vẫn chư

chuyển dạ thì sẽ được tiếp tục sử dụng một mũi tiêm tương tự.

word image 193

Hình 6. Bảng kết quả tỉ lệ trẻ sơ sinh non tháng sống dược trong nghiên cứu của Liggins và Howie (1972)

Khi xem xét ở tất cả những trẻ sơ sinh, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng tỉ lệ tử vong chung giữa hai nhóm là tương tự, vào khoảng 3% . Tuy nhiên tỉ lệ tử vong chu sinh ở nhóm can thiệp là 6.4% thấp hơn so với nhóm nhứng là 18% và tỉ lệ tử vong sơ sinh sớm cung thấp hơn có ý nghĩa thống kê.

word image 194

Hình 7. Bảng kết quả thể hiện khả năng phòng ngừa RDS trong nghiên cứu của Liggins và Howie (1972)

Hiệu quả của liệu pháp và thời gian kéo dài của liệu pháp đối với tỉ lệ mắc RDS

  • những trẻ sơ sinh còn sống được biểu hiện ở bảng trên. Trong tất cả những trẻ sinh ra thì tỉ lệ mắc RDS ở nhóm có điều trị betamethasone chỉ khoảng 1/3 so với tỉ lệ đó ở

nhóm chứng ( 9.0% so với 25.8%). Đồng thời có một sự khác biệt giữa nhóm trẻ được sinh ra sau 24 giờ ở nhóm can thiệp với nhóm chứng ( 4.3% so với 24.0%) và sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê.

Như vậy những kết quả trên phần nào đã cho thấy được hiệu quả đáng kể và có bằng chứng khoa học rõ rang về tác dụng của liệu pháp corticoid trước sinh đã phần nào làm giảm tỉ lệ tử vong của trẻ sinh non và làm giảm tỉ lệ mắc RDS, một nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh non tháng.

2.2. Chỉ định – chống chỉ định

  • Chỉ định : Tuổi thai từ 24 – 34 tuần. Dùng thuốc 1 đợt duy nhất. – Thường quy cho thai 28 – 34 tuần.
      • Thai 26 – 28 tuần: cân nhắc tùy trường hợp
    • Chống chỉ định sử dụng Corticosteroid : không thể trì hoãn hoặc không nên trì hoãn chuyển dạ trong 48 giờ hay tuổi thai > 34 tuần hay tỉ lệ Lecithin/ Sphingomyelin > 2.
    • Thuốc, cách sử dụng và liều dùng:
      • Betamethasone 12mg tiêm bắp 2 liều cách nhau 24 giờ.
      • Hoặc Dexamethasone 6mg tiêm bắp 4 liều cách nhau 12 giờ.
  • Theo một tài liệu của ACOG (2011), một số khuyến cáo cụ thể những trường hợp áp dụng liệu pháp corticoid trước sinh đơn liệu trình, liệu trình cứu vãn và đa liệu trình:

word image 195

Hình 8. Khuyến cáo của ACOG (2011) về liệu pháp corticoid trước sinh

  • Khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới ( WHO) 2015 :

Bảng 5. Một số khuyến cáo của WHO (2015) về liệu pháp corticoid trước sinh

Độ mạnh khuyến cáo
Khuyến cáo và chất lượng chứng
cứ
1.0 Sử dụng corticosteroid trước sinh được khuyến cáo cho Khuyến cáo mạnh
phụ nữ mang thai có nguy cơ sinh non từ 24 đến 34 tuần dựa trên chứng cứ giá

 

tuổi thai khi thỏa mãn các điều kiện sau: trị trung bình về kết
 Tuổi thai có thể được tính chính xác cục trẻ sơ sinh và
 Sinh non sắp diễn ra chứng cứ giá trị thấp
 Không có bằng chứng nhiễm trùng ở mẹ về kết cục ở mẹ
 Phương tiện chăm sóc chu sinh đầy đủ và có sẵn (đủ khả
năng phát hiện và xử trí trong tình huống chuyến dạ
sinh non)
 Trẻ sơ sinh non tháng đủ điều kiện chăm sóc khi cần
(phương tiện hồi sức, chăm sóc thân nhiệt, nuôi ăn,
điều trị nhiễm trùng và nguồn oxy an toàn)
1.1 Đối với phụ nữ đủ điều kiện, liệu pháp corticosteroid Khuyến cáo mạnh
trước sinh nên được áp dụng khi sinh non được dự báo xảy
dựa trên chứng cứ giá
ra trong vòng 7 ngày sau khi khởi đầu điều trị, bao gồm cả
trị thấp
24 giờ đầu
1.2 Liệu pháp corticosteroid trước sinh được khuyến cáo Khuyến cáo mạnh
sử dụng cho phụ nữ mang thai có nguy cơ cao sinh non, dựa trên chứng cứ giá
bất kể đơn thai hay đa thai trị thấp
Khuyến cáo mạnh
1.3 Liệu pháp corticosteroid trước sinh được khuyến cáo dựa trên chứng cứ giá
trị trung bình về kết
dùng cho phụ nữ mang thai bị ối vỡ non trên thai non
cục trẻ sơ sinh và
tháng không có dấu hiệu nhiễm trùng
chứng cứ giá trị thấp
về kết cục ở mẹ
1.4 Liệu pháp corticosteroid trước sinh không được Khuyến cáo tùy điều
khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ mang thai bị nhiễm trùng kiện dựa trên chứng
ối sắp sinh non cứ giá trị rất thấp

 

1.5 Liệu pháp corticosteroid trước sinh không được Khuyến cáo tùy điều
khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ mang thai có kế hoạch kiện dựa trên chứng
sinh mổ chủ động lúc thai 34 – 36 tuần tuổi thai cứ giá trị rất thấp
Khuyến cáo mạnh
1.6 Liệu pháp corticosteroid trước sinh được khuyến cáo dựa trên chứng cứ giá
trị trung bình về kết
sử dụng cho phụ nữ mang thai bị tăng huyết áp trong thai
cục trẻ sơ sinh và
kì có nguy cơ sắp chuyển dạ sinh non
chứng cứ giá trị thấp
về kết cục ở mẹ
1.7 Liệu pháp corticosteroid trước sinh được khuyến cáo Khuyến cáo mạnh
sử dụng cho phụ nữ mang thai có nguy cơ sắp vào chuyển dựa trên chứng cứ giá
dạ sinh non thai chậm tăng trưởng trị rất thấp
1.8 Liệu pháp corticosteroid trước sinh được khuyến cáo
sử dụng cho phụ nữ mang thai bị đái tháo đường trước Khuyến cáo mạnh
hoặc trong khi mang thai có nguy cơ sắp chuyển dạ sinh dựa trên chứng cứ giá
non, cần lưu ý kiểm soát tốt đường huyết của thai phụ trị rất thấp
trong quá trình điều trị
1.9 Điều trị Betamethasone tiêm bắp hoặc Dexamethason Khuyến cáo mạnh
tiêm bắp (tổng liều 24mg) đều được khuyến cáo trong liệu dựa trên chứng cứ giá
pháp corticosteroid trước sinh trị rất thấp
Khuyến cao tùy điều
1.10 Khuyến cáo một liệu trình điều trị corticosteroid duy kiện dựa trên chứng
nhất, lặp lại trong trường hợp không sinh non trong vòng 7 cứ giá trị trung bình
ngày sau liệu trình đầu tiên và nguy cơ sinh non trong 7 về kết cục trẻ sơ sinh
ngày tiếp theo vẫn còn cao và chứng cứ giá trị
thấp về kết cục ở mẹ

 

2.3. Sự khác biệt giữa betamethasone và dexamethasone:

Betamethason và Dexamethason là những corticosteroid được nghiên cứu rộng rãi nhất và chúng được lựa chọn cho thúc đẩy trưởng thành phổi của thai nhi.

  • Betamethasone có 2 dạng: betamethasone sodium phosphate dạng dung dịch có thời gian bán hủy ngắn 36–54 giờ và betamethasone acetate dạng huyền dịch có thời gian bán hủy tương đối dài hơn. Các dạng của betamethasone thường được sử

dụng kết hợp nhằm đạt được hiệu quả tối đa và giảm số lần tiêm thuốc cho mẹ .

  • Dexamethasone được sử dụng trong điều trị thường ở dạng dexamethsone sodium phosphate dung dịch, có thời gian bán hủy 36-72 giờ.

Cả 2 loại betamethasone và dexamethasone đều có thể qua được nhau thai và có hiệu quả tương đương nhau. Hai steroids này được sử dụng vì chúng ít bị chuyển hóa qua nhau thai bởi enzym 11betahydroxysteroid dehydrogenase hơn. Ở liều này, ước tính khoảng 75 – 85 % thụ thể corticosteroid bị chiếm giữ và có hiệu quả gần tối ưu trên thai nhi (Ballard 1975). Và trên liều này, nồng độ corticosteroids trong máu dây rốn bắt đầu gây những rối loạn sinh lý trẻ sau sanh.

Với trường hợp đa thai, một thử nghiệm lâm sàng cho thấy nồng độ

betamethasone trong máu mẹ và cuống rốn tương tự nhau ở nhóm đơn thai và đa thai

mặc dù theo lý thuyết đa thai có thể cần liều corticosteroids cao hơn để phát huy tối đa

sự tiếp xúc của thai nhi. Tuy nhiên nghiên cứu này không so sánh kết quả lâm sàng.

Một nghiên cứu khác về dược động học cho thấy tương tự nhau ở hai nhóm đơn thai và

đa thai.

Không ghi nhận sự giảm hiệu quả của liều corticosteroids trên phụ nữ quá cân ( BMI > 25 kg/m2), theo Gyamfi C 2010, nồng độ betamethasone trong máu mẹ và dây rốn tương đương ở nhóm phụ nữ bình thường và béo phì. Chưa có nghiên cứu nào xác định liều thấp hơn hoặc liều dựa trên cân nặng cho hiệu quả tương đương trong việc trưởng thành phổi thai nhi và tối thiểu hóa tác dụng phụ.

word image 142

(a) (b)

Hình 9. (a) Betamethasone dạng tiêm ; (b) Dexamethasone dạng tiêm

  • Nghiên cứu so sánh giữa betamethasone và dexamethasone

Qua các nghiên cứu, xem xét tất cả những báo cáo có sẵn về an toàn và hiệu quả của Betamethason và Dexamethason, không tìm thấy bằng chứng khoa học đáng kể hỗ trợ cho việc khuyến cáo rằng: Betamethason nên được lựa chọn ưu tiên hơn Dexamethason hay ngược lại. Brownfoot và cộng sự (2008) đã báo cáo tổng quan hệ thống nhằm so sánh hiệu quả của 2 loại corticosteroids này dùng trước sinh ở các trường hợp sinh non tháng, kết quả cho thấy 2 loại corticosteroids có hiệu quả tương đương trong giảm suy hô hấp, xuất huyết não thất và tử vong sơ sinh non tháng. Tuy nhiên qua một nghiên cứu gián tiếp các ảnh hưởng của 2 thuốc này thì cho rằng Betamethasone thì giảm các nguy cơ xấu hơn Dexamethasone

Ngược lại, nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh trực tiếp hai loại thuốc, thì cho thấy không có khác biệt nhiều về tử vong chu sinh hay thay đổi hoạt động sinh lý của cả 2 loại thuốc. Bên cạnh đó, Cochrane nghiên cứu có sự giảm xuất huyết não thất khi điều trị bằng Dexamethason. Ngoài ra, một nghiên cứu quan sát đã báo cáo rằng, các kết quả bất lợi về thần kinh, ít gặp hơn ở những trẻ em 17- 22 tháng sau khi điều trị bằng Betamethason. Những dữ liệu này mâu thuẫn và bị hạn chế nên đã không được coi là đủ mạnh để khuyến cáo một phác đồ steroid vượt hơn một phác đồ steroid khác.

Bảng 6. Những lợi ích của Betamethasone và Dexamethasone

Thuốc Tác dụng chung Từng thuốc
Giảm các nguy cơ xấu, ít
Betamethasoen Giảm tình trạng suy hô gặp các bất lợi thần kinh,
hấp, xuất huyết não thất, tử hơn Dexamethasone.
vong sơ sinh non tháng
Dexamethasone Giảm tỉ lệ xuất huyết não
thất hơn Betamethone.

2.4. Đơn liệu trình – đa liệu trình

Trong suốt thập kỉ qua, rất nhiều nghiên cứu đa trung tâm, các thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện nhằm so sánh việc sử dụng đơn liệu trình với việc lập lại liệu trình sau những khoảng thời gian nhất đinh từ 1-2 tuần. Kết quả cho thấy việc lặp lại liệu trình có liên quan đến việc giảm tần suất của RDS ,các bệnh lý về phổi ở trẻ sơ sinh và làm giảm tỉ suất tử vong chung. Các kết quả khác như bệnh lý phổi mạn tính, tử vong chu sinh, IVH và nhiễm trùng ở mẹ đều cho thấy không có sự khác biệt. Các tác giả đã đưa đến kết luận rằng những lợi ích tức thời đã ủng hộ cho việc sử dụng đa liệu trình corticoid trước sinh.

Câu hỏi đặt ra là mức độ an toàn và hiệu quả cuả đa liệu trình như thế nào nếu xét về sức khỏe sau này của trẻ? Đã có 3 nghiên cứu đa trung tâm lớn trên những đối tượng là trẻ sơ sinh sủ dụng đa liệu trình corticoid trước sinh, thời gian theo dõi là 2-3 năm. Kết qủa cũng cho thấy không có sự khác biệt về cân nặng, sự phát triển thần kinh giữa 2 nhóm. Đặc biệt là nhóm nghiên cứu ở Hoa Kỳ, với một số lượng lớn trẻ sơ sinh sử dụng nhiều hơn 4 liệu trình, cũng không cho thấy sự khác biệt gì sau 2 năm theo dõi.

Liệu trình “cứu vãn” được đề nghị khi mà nguy cơ sinh non vẫn còn đó và khả năng sẽ

chuyển dạ trong 7-14 ngày tới, liệu trình corticoid như cũ sẽ được lặp lại. Garite và

cộng sự (2000) đã điều tra trong số các sản phụ có nguy cơ sinh non trong 2 tuần tiếp

theo được áp dụng liệu trình cứu vãn với nhóm dùng giả dược thì cho thấy nhóm can

thiệp có giảm tử suất, giảm tỉ lệ RDS và ít cần phải điều trị bằng surfactant sau sinh.

Trọng lượng lúc sinh và tỉ lệ IUGR là giống nhau ở hai nhóm.

Tài liệu tham khảo:

  1. Peter McClure. Hyaline Membrane Disease.
  2. Arun Pramanik. Respiratory Distress Syndrome.
  3. Fanaroff and Martin’s (2006), “Respiratory Distress Syndrome and its Management”, Diseases of the Fetus and Infants Volume 2, pp 1097-1105.
  4. Hướng dẫn lâm sàng điều trị sinh non – Hội Sản Phụ Khoa Việt Nam (VAGO).
  5. RCOG (2010), “Antenatal Corticosteroids to Reduce Neonatal Morbidity and Mortality”, Green–top Guideline (7)
  6. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. NIH Consens Statement 2000;17(2):1–18.
  7. Liggins GC, Howie RN(1972), “A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants”,
  8. Larsen, Human Embryology, 3 rd edition, pp 143-155.
  9. WHO (2015), “Recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes”
  10. American College of Obstetricians and Gynecologists(2011) “Practice Bulletin No.

97: Fetal lung maturity”, committee opinion No 475.

  1. F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, Catherine Y. Spong,

Jodi S. Dashe,, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, Jeanne S. Sheffield (2014), “ Williams Obstetrics 24th Edition”, McGraw-Hill Education.

  1. Crowther CA, Harding JE (2006), “Repeat doses of prenantal corticosteroids for

woman at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease”, Cochrane Database Syst Rev 2007 (3).

Nhóm 4 – CLB Sản Phụ khoa – ĐH Y Dược Huế

Đăng kí nhận thông báo
Thông báo về
guest
0 Bình luận
Inline Feedbacks
Xem tất cả các bình luận
You cannot copy content of this page
Copy link
Powered by Social Snap