Cơ chế bệnh sinh ung thư và quá trình tiến triển tự nhiên của ung thư

ĐẠI CƯƠNG

Ung thư xảy ra do sự đột biến trong DNA, dẫn đến tế bào tăng sinh vô hạn độ, vô tổ chức, không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển cơ thể.

Tính chất đặc trưng của tế bào ung thư:

+ Tránh được apoptosis (chết theo chương trình)

+ Khả năng phát triển vô hạn (bất tử)

+ Tự cung cấp các yếu tố phát triển

+ Không nhạy cảm đói với các yếu tố chống tăng sinh

+ Tốc độ phân bào gia tăng

+ Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào

+ Không có khả năng ức chế tiếp xúc

+ Khả năng xâm lấn mô xung quanh

+ Khả năng di căn đến nơi xa

+ Khả năng tăng sinh mạch máu

­Với những hiểu biết về vai trò của Gen sinh ung và Gen đè n n bướu cùng các khám phá mới về sự sinh mạch ( angiogenesis ), chết tế bào theo lập trình (apoptosis), sự sửa chữa vốn liếng di truyền có thể giúp chúng ta có được những hiểu biết về cơ chế sinh ung từ đó làm cơ s cho một liệu pháp mới: liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy).

GEN UNG BƯỚU

Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào

Cùng với sự phát triển của công nghệ sinh học, vai trò của tiền gen sinh ung (proto­ oncogen) với chức năng sinh l{ điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo lập trình được hiểu biết hoàn toàn.

Dựa vào vị trí trên đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, người ta chia tiền gen sinh ung làm 4 phần:

• Các yếu tố tăng trư ng (growth factors)
• Các thụ thể của yếu tố tăng trư ng
• Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers) (Các Protein G tế bào chất)
• Các yếu tố sao ch p nhân tế bào (transcription factors)

Hình 1: Đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trư ng.

Các giai đoạn của sự dẫn truyền tín hiệu tế bào

Các yếu tố tăng trư ng đến gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào. Sự gắn kết này làm thay đổi dạng của thụ thể và gây tác động vào phần thụ thể trong bào tương, do đó tín hiệu được hoạt hóa xuyên qua màng tế bào. Tín hiệu này lan truyền qua tế bào chất đến nhân và gắn vào điểm sao ch p đặc biệt của DNA nhờ các phân tử trung gian gọi là Protein G. Tín hiệu này làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh của nó, có thể chuyển từ tình trạng phân chia sang nghỉ ngơi hay chết qua cơ chế gây chết tế bào theo lập trình.

Yếu tố tăng trư ng

Các yếu tố tăng trư ng là các phân tử hóa học có trong máu hay trên bề mặt tế bào khác. Ví dụ:

+ Yếu tố tăng trư ng xuất phát từ tiểu cầu ( Platelet Derived Growth Factor: PDGF ).

+ Yếu tố kích thích cụm (Colony Stimulating Factor: M­CSF )

Thụ thể yếu tố tăng trư ng

Các thụ thể bao gồm 3 phần:

+ Phần ngoài màng tế bào: tạo một vị trí khuyếch đại hóa học chỉ để gắn với các yếu tố tăng trư ng đặc hiệu.

+ Phần trong màng tế bào

+ Phần bên trong bào tương: là một phân tử có chức năng hoạt động thay đổi khi phần ngoài màng tế bào được gắn với yếu tố tăng trư ng, thong thường là một Tyrosin kinase.

Sự đột biến thường làm tăng chức năng của Tyrosin kinase, làm nó gửi tín hiệu vào bào tương liên tục ngay cả khi không có yếu tố tăng trư ng gắn vào phần ngoài màng tế bào của thụ thể, dẫn đến việc tế bào tăng sinh độc lập với yếu tố tăng trư ng của nó.

Các Protein G tế bào chất (Các tín hiệu dẫn truyền)

Các Protein G là một loại oncoprotein chuyển từ dạng không hoạt động thành hoạt

động khi nhận tín hiệu từ phần trong bào tương của thụ thể yếu tố tăng trư ng.

Các yếu tố sao ch p nhân tế bào

Khi các tín hiệu tế bào đến gắn vào vị trí sao ch p nhân tế bào đặc hiệu sẽ làm thay

đổi trạng thái kích thích phân chia tế bào. Ví dụ:

+ Đột biến của tiền gen sinh ung myc sẽ gia tăng kích thích phân chia tế bào, thường gặp trong ung thư trẻ em ( U nguyên bào thần kinh…).

Liệu pháp nhằm trúng đích ung thư đã phát triển đáng kể qua sự tiến bộ về sinh học ung thư, ngày càng hiểu nhiều cơ chế dẫn truyền tín hiệu điều hòa tế bào. Từ việc sử dụng kháng thể đơn dòng Trastuzumas (Herceptin) chống lại phần ngoài tế bào thụ thể erbB2 có giá trị trong điều trị ung thư vú di căn.

Chết tế bào theo lập trinh

Chết tế bào theo lập trình là một kiểu chết tế bào, là một biến cố phụ thuộc vào năng lượng đã được lập trình (do đó gọi là chết theo lập trình). Đây là cơ chế quan trọng trong điều hòa tự nhiên trong cơ thể bình thường để duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và chết đi. Ngoài ra, về mặt ung thư thì đây là cơ hội để sửa chữa thương tổn DNA của tế bào hay loại bỏ tế bào bị đột biến có tiềm năng sinh ung.

Cơ chế điều hòa chết tế bào theo lập trình rất phức tạp với sự tham gia của nhiều gen ngăn cản và thúc đẩy tiến trình này: P53, Bcl2.

Chết tế bào theo lập trình và ung thư: gia tăng số lượng tế bào không phù hợp là một trong các điểm mấu chốt của quá trình sinh ung. Điều này có thể là do gia tăng sự tăng sinh hay giảm tế bào chết.

Yếu tố tăng sinh mạch

Người ta đã chứng minh rằng: các bướu đặc có kích thước 2 – 3mm vẫn trạng thái ngủ yên nếu không có mạch máu nuôi, các thương tổn tiền ung thư diễn tiến thành ung thư xâm lấn và các ổ di căn xa lệ thuộc vào sự sinh mạch.

Cơ chế sinh mạch trùng lấp trong sự xâm lấn và di căn của bướu. Các nhà nghiên cứu khuyên nên có sự phối hợp các chất kháng sinh mạch với hóa trị qui ước nhằm đem lại tác dụng làm chậm phát triển bướu và ngăn ngừa di căn xa.

Cơ chế tăng sinh dòng tế bào

Khi một đột biến xảy ra gen tiền sinh ung sẽ tạo một dòng tế bào có ưu thế tăng sinh và sinh sản thành một clon tế bào bướu, kh i đầu cho một ung thư.

Có 3 kiểu đột biến làm tăng sinh một dòng tế bào:

+ Tế bào đột biến làm mất thụ thể yếu tố tăng trư ng: gây mất cơ chế kiểm soát ngược dẫn đến sản xuất nhiều yếu tố tăng trư ng. Sự tăng sinh này tự giới hạn b i sự chênh lệch của số lượng yếu tố tăng trư ng và số lượng tế bào.

+ Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều thụ thể yếu tố tăng trư ng và tăng nhạy cảm với kích thích tăng trư ng. Tế bào này và tế bào thế hệ sau của nó tăng sinh như là

một bướu đơn clon, nếu lấy đi yếu tố tăng trư ng sẽ làm ngừng sự phát triển của bướu.

+ Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều yếu tố tăng trư ng: tế bào này tự nhạy cảm với chính các yếu tố tăng trư ng của nó. Tế bào này và thế hệ sau của nó tăng sinh như một bướu đơn clon độc lập với yếu tố bên ngoài, đó là một bướu ác tính rõ.

GEN ĐÈ NÉN BƯỚU

Gen đè n n bướu có vai trò làm chậm lại sự phân chia tế bào, nó hoạt động cùng với hệ

thống sữa chữa AND cần thiết cho việc duy trì tính ổn định của vốn liếng di truyền

Gen đè n n bướu thể lặn, cả hai bản sao của gen phải bị đột biến mới không ngăn cản

được sự tăng trư ng tế bào bị thương tổn.

Khi gen đè n n bướu bị đột biến, khiếm khuyết AND có thể được di truyền qua tế bào mầm và là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư

Ví dụ:

+ Một số đột biến gene BRCA1 và BRCA2 liên quan đến tăng nguy cơ ung thư

vú và ung thư buồng trứng

+ Các khối u của các cơ quan nội tiết trong bệnh đa u tuyến nội tiết (multiple endocrine neoplasia ­ MEN thể 1, 2a, 2b)

+ Hội chứng Li­Fraumeni (sarcoma xương, ung thư vú, sarcoma mô mềm, u não)

do đột biến của p53

+ Hội chứng Turcot (u não và polyp đại tràng)

+ Bệnh polyp tuyến gia đình là một đột biến di truyền trong gene APC dẫn đến phát triển sớm ung thư đại tràng

+ U nguyên bào võng mạc trẻ em là ung thư di truyền

CƠ CHẾ SINH UNG

Ung thư có bản chất là sự đột biến không sửa chữa được trong AND do sự tác

động của các yếu tố sinh ung ( hóa học, bức xạ, virus…).

Khởi đầu của cơ chế sinh ung là sự hoạt hóa gen sinh ung và sự đột biến mất dị hợp tử của gen đè n n bướu. Tạo sự tăng sinh ưu thế của một dòng tế bào ác tính và phát triển bền vững trong cơ thể nhờ sự tăng sinh mạch, chiến thắng hệ thống miễn dịch của cơ thể chủ để có thể xâm lấn rộng và di căn xa.

Hình 2: Sơ đồ cơ chế sinh ung

CÁC GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN CỦA UNG THƯ.

Giai đoạn kh i phát

Bắt đầu từ tế bào gốc do tiếp xúc với các tác nhân gây đột biến, làm thay đổi không phục hồi của tế bào.

Quá trình diễn ra nhanh và hoàn tất trong một vài giây và không thể đảo ngược

được. Tuy nhiên người ta chưa xác định được ngưỡng gây kh i phát.

Trong cuộc đời một con người thì có nhiều tế bào trong cơ thể có thể trải qua quá trình kh i phát, nhưng không phải tất cả các tế bào đều phát sinh bệnh. Đa số các tế bào kh i phát hoặc là không tiến triển, hoặc là chết đi, hoặc là bị cơ chế miễn dịch vô hiệu hóa.

Hình 3: Tác nhân đột biến làm thay đổi không hồi phục DNA

Giai đoạn tăng trư ng, thúc đẩy, chuyển biển

Đây là các giai đoạn sau giao đoạn kh i phát; bao gồm sự chọn lọc dòng tế bào, sự thay đổi thể hiện gen, sự tăng sinh của tế bào kh i phát. Sự tăng sinh của tế bào ung thư còn mức độ nhỏ, cư trú một mô nhỏ nào đó.

Giai đoạn lan tràn

Tiếp theo các giai đoạn trên, ung thư có thể chuyển sang giai đoạn lan tràn. Giai đoạn này có thể ngắn vài tháng và cũng có thể k o dài vài năm. Ở giai đoạn này khối u bành trướng, gia tăng có thể từ 100 tế bào đến 1 triệu tế bào. Tuy nhiên vẫn còn quá nhỏ để phát hiện bằng phương pháp phân tích được.

Hình 4: Khoảng cách thời gian giữa hút thuốc là và ung thư phổi

Giai đoạn tiến triển ­ xâm lấn­ di căn

Giai đoạn tiến triển

Đặc trưng của giai đoạn này là sự tăng lên của kích thước khối u. Ở người bình thường số lượng tế bào được tạo ra bằng số tế bào chết và luôn giữ mức hằng định (khoảng 1012 triệu tế bào chết mỗi ngày và cần được thay thế)

Khi bị ung thư, tế bào sinh sản vô hạn độ dẫn đến sự phá vỡ mức hằng định. Trong giai đoạn tiến triển, chia ra hai giai đoạn nhỏ.

+ Giai đoạn tiền lâm sàng: đây là giai đoạn đầu, có thể rất ngắn vài tháng như u lympho Burkit, cũng có thể k o dài nhiều năm: Ung thư trực tràng, ung thư phổi, bàng quang, giai đoạn này có thể k o dài 15­ 20 năm, có khi 40, 50 năm, chiếm 75% thời gian phát triển của bệnh. Tuy chưa có biểu hiện lâm sàng, nhưng cũng có thể phát hiện dựa vào các x t nghiệm cận lâm sàng.

+ Giai đoạn lâm sàng: Trên lâm sàng chỉ phát hiện khi khối u có kích thước trên

1cm3 (khoảng 1 tỷ tế bào), cần phải có 30 lần nhân đôi.

Giai đoạn xâm lấn và di căn

Giai đoạn xâm lấn

Tổ chức ung thư xâm lấn nhờ các đặc tính:

• Tính di động của tế bào ung thư.
• Khả năng tiêu đạm các mô kế cận.
• Mất sự ức chế tiếp xúc của tế bào.

Giai đoạn di căn theo các đường:

• Bạch mạch: gặp nhiều trong ung thư biểu mô. Đầu tiên có thể lan tràn theo đường bạch mạch tại chỗ và đôi khi làm tắc, rồi lan đến bạch mạch vùng. Di căn thường từ gần đến xa, qua các trạm hạch, có khi nhảy cóc.
• Di căn theo đường kề cận: các tế bào ung thư đi theo các mạch máu và thần kinh, theo lối ít khi bị cản tr như: ung thư dạ dày lan qua lớp thanh mạc vào ổ bụng, đến buồng trứng…
• Theo đường máu: gặp nhiều trong ung thư liên kết. Khi đi theo đường máu, tế bào kết thúc mao mạch và tăng trư ng đó. Các kiểu lan tràn theo đường máu:

+ Kiểu phổi ( kiểu I ): Từ một ung thư phế quản­phổi, các tế bào bướu đi qua tĩnh mạch phổi, vào tim trái, rồi vào đại tuần hoàn để cho các di căn khắp nơi ( gan, não, xương, thận, thượng thận…)

+ Kiểu gan ( kiểu II ): Từ một ung thư gan, các tế bào ác tính đi vào tĩnh mạch trên gan, tĩnh mạch chủ dưới, tim phải, rồi vào phổi tạo thành các di căn phổi. Sau đó, các tế bào này có thể đi vào đại tuần hoàn và là nguồn gốc của các di căn kiểu phổi.

+ Kiểu tĩnh mạch chủ ( kiểu III ): Từ những ung thư của các cơ quan không dẫn lưu b i hệ thống cửa như: tử cung, thận, … các tế bào ung thư đi qua tĩnh mạch chủ, đến thẳng phổi, rồi sau đó đi vào đại tuần hoàn như di căn kiểu I.

+ Kiểu tĩnh mạch cửa ( kiểu IV ): Từ các ung thư của ống tiêu hóa, các tế bào ác tính di chuyển đến gan, cho di căn gan. Từ đó, đến phổi ( cho di căn kiểu II ) rồi vào đại tuần hoàn ( cho di căn kiểu I ).