Đột biến gene trên nhiễm sắc thể thường

Các khái niệm cơ bản

Xác suất

Đánh giá nguy cơ là một phần hết sức quan trọng trong di truyền y học. Thầy thuốc hoặc nhà tư vấn di truyền thường phải thông tin cho các cặp vợ chồng về nguy cơ xuất hiện một bệnh lý di truyền nào đó trên con của họ. Để hiểu được làm thế nào có thể ước tính được các nguy cơ đó cần phải nhắc lại một số các khái niệm cơ bản về xác suất.

Xác suất là tỷ lệ xuất hiện của một sự kiện nhất định trong một loạt các sự kiện.

Trong giảm phân mỗi NST trong cặp tương đồng sẽ đi vào một tinh trùng hoặc trứng. Xác suất để 1 NST trong cặp được truyền cho tinh trùng hoặc trứng là 1/2 và xác suất cho NST kia của cặp cũng là 1/2. Xác suất này tương ứng với việc xác suất xuất hiện mặt sấp – ngữa của đồng tiền khi gieo nên chúng ta sẽ dùng việc gieo đồng tiền như một ví dụ minh họa.

Khi một đồng tiền được gieo lập đi lập lại nhiều lần, kết quả của mỗi lần gieo sẽ độc lập với nhau và xác suất xuất hiện mặt sấp hoặc mặt ngữa sẽ là 1/2 (khi tính trên một lượng lớn lần gieo). Tương tự như vậy, xác suất để bố hoặc mẹ sẽ truyền một trong số hai allele ở 1 locus nhất định cho con sẽ độc lập với nhau trong các lần sinh. Nguyên lý độc lập cho phép chúng ta suy ra 2 quy luật căn bản của xác suất là quy luật nhân (multiplication rule) và quy luật cộng (addition rule).

Quy luật nhân

Nếu 2 (hay nhiều) thử nghiệm xảy ra độc lập với nhau thì xác suất để có được 1 kết quả nào đó cho cả hai (hay nhiều) thử nghiệm sẽ là phép nhân xác suất của kết quả đó trong mỗi thử nghiệm.

Ví dụ: Một cặp vợ chồng muốn biết khả năng sinh được cả ba đứa con đều là trai sẽ là:1/2 x 1/2 x 1/2 = 1/8 (1/2 là xác suất sinh con trai hoặc gái trong mỗi lần sinh).

Quy luật cộng

Nếu chúng ta muốn biết xác suất xuất hiện của sự kiện này hoặc của sự kiện kia thì chỉ cần cộng xác suất xuất hiện của các sự kiện đó lại với nhau.

Ví dụ: Giả sử có một cặp vợ chồng muốn có 3 đứa con, và họ muốn cả ba đứa trẻ này có chung một giới, xác suất để họ có cả ba đứa con đều là gái là 1/8, xác suất để họ có ba đứa đều là trai là 1/8 do đó xác suất để họ có được 2 đứa con như ý muốn là 1/8 + 1/8 = 1/4 và như vậy khả năng để họ có 3 đứa con với các kiểu kết hợp khác về giới tính sẽ là 3/4.

Khái niệm về kiểu gen và kiểu hình

• Kiểu gen (genotype): là cấu trúc di truyền của một cá thể tại một locus.
• Kiểu hình (phenotype): là những cái chúng ta có thể quan sát được trên cơ thể hoặc trên lâm sàng.

Kiểu gene không nhất thiết phải tương ứng với kiểu hình. Hai kiểu gen khác nhau, một đồng hợp trội và một dị hợp, có thể có cùng một kiểu hình như ở bệnh xơ nang (cystic fibrosis).

Ngược lai cùng một kiểu gen nhưng có thể cho kiểu hình khác nhau trong những điều kiện ngoại cảnh khác nhau. Kiểu hình là kết quả của sự tương tác giữa kiểu gen và các yếu tố ngoại cảnh. Cũng cần nhấn mạnh chữ “ngoại cảnh” ở đây có thể bao gồm luôn cả yếu tố di truyền (Ví dụ: như gene ở một locus khác có thể tương tác với một gene đặc hiệu hoặc sản phẩm của nó).

Tần số kiểu gen và tần số gene

Tần số kiểu gen

Tần số kiểu gen được tính một cách đơn giản bằng cách chia số kiểu gen đó cho tổng toàn bộ số kiểu gen. Tổng tần số của các kiểu gen phải bằng 1.

Ví dụ: Chúng ta đánh giá về nhóm máu MN trên 200 người trong một quần thể. Nhóm máu này được mã hóa trên một locus của chromosome thứ 2 bởi 2 allele được ký hiệu là M và N. Trong hệ nhóm máu MN, hiệu quả của cả 2 allele đều có thể quan sát ở cơ thể dị hợp tử (heterozygote) MN vì vậy chúng được gọi là đồng trội (codominant) và tình trạng dị hợp này có thể phân biệt với hai dạng đồng hợp tử MM và NN. Bất cứ một cá thể nào trong quần thể đều thuộc về một trong ba kiểu gen MM, NN hoặc MN. Trong 120 người được nghiên cứu chúng ta có phân bố kiểu gen như sau: MM (64); MN (120); NN (16).

Tần số của kiểu gen MM là 64 / 200 (= 0,32); tần số của kiểu gen MN là 120 / 200(= 0,60) và tần số kiểu gen NN là 16 / 200 ( = 0, 08). Lẽ dĩ nhiên tổng của toàn bộ kiểu gene phải bằng 1.

Tần số gen

Tần số gen của mỗi allele được tính bằng cách đếm số gene đó và chia cho tổng số gene. Tổng tần số của các gene allele phải bằng 1.

Tần số của allele M ở người có kiểu gen MM là : 64 x 2 = 128 gene M; tần số của allele N ở người có kiểu gen NN là : 16 x 2 = 32 gene N; tần số của gene M hoặc N ở người có kiểu gene MN là : 120, nên tổng số từng gene M và N là:

Gene M : 120 + 128 = 248 Gene N: 120 + 32 = 152

Tổng số gene M và N : 248 + 152 = 400 gene tại locus mang gene quy định nhóm máu MN (gấp đôi số cá thể khảo sát), nên tần số gene M là 248 / 400 (= 0,62) và tần số gene N là 152 /400 ( = 0,38).

Nguy cơ tái phát (recurrence risk)

Các bố mẹ có nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền luôn luôn đặt cho nhà tư vấn di truyền câu hỏi về khả năng mắc bênh của con họ trong tương lai. Khi họ đã có một hoặc hai đứa con mắc một bệnh di truyền bố mẹ sẽ được nhà tư vấn dự báo một nguy cơ tái phát (recurrence risk), đây là khả năng mà họ có thể sinh đứa con tiếp theo mắc bệnh di truyền đó. Nếu họ chưa có con, họ cũng có nhu cầu được biết về nguy cơ sinh ra một đứa con mắc bệnh di truyền, nguy cơ này gọi là nguy cơ xảy ra (occurence risk).

Phả hệ (pedigree)

Hình 1: Các ký hiệu phả hệ cơ bản

Phả hệ là một công cụ phổ biến trong di truyền y học. Sử dụng các ký hiệu đơn giản để minh họa mối liên quan giữa các thành viên trong gia đình (hình 1) và cho thấy những thành viên nào trong gia đinh bị mắc bệnh hoặc không mắc một bệnh di truyền nào đó. Trong một phả hệ điển hình, một mũi tên được sử dụng để chỉ đối tượng đầu tiên trong phả hệ được khảo sát (proband).

Khái niệm ” trội ” và ” lặn”

Thuật ngữ ” trội” và ” lặn” được dùng để ám chỉ cách biểu hiện của gene ở cá thể. Mặc dù sự biểu hiện của gene rất phức tạp nhưng việc dùng thuật ngữ “trội” và “lặn” cho gene được dùng phổ biến và thuận lợi trong thực tế.

Cách phân biệt đơn giản và hiệu quả bệnh di truyền gene trội và gene lặn là dựa trên sự biểu hiện hay không biểu hiện trên lâm sàng ở người dị hợp tử. Bệnh di truyền trội hầu như luôn luôn biểu hiện trên lâm sàng trong khi đó bệnh di truyền lặn luôn luôn bình thường trên lâm sàng ở cơ thể dị hợp.

Sự di truyền của gene đột biến nằm trên nhiễm sắc thể thường

Di truyền gene trội (autosomal dominant inheritance)

Đặc điểm

Hình 2: Khung Punnett minh họa hôn nhân giữa người bình thường (aa) và người mắc bệnh dị hợp (Aa).

Hình 3: Một phả hệ minh họa sự di truyền tật thừa ngón sau trục

Bệnh di truyền phổ biến nhất thuộc kiểu này được gặp với tần số 1/1000.

Trẻ mắc bệnh thường được sinh ra từ hôn nhân của một người hoàn toàn bình thường và một người mắc bệnh dị hợp tử (Aa x aa). (hình 2).

Một phả hệ của tật thừa ngón sau trục (postaxial polydactyly) với biểu hiện thừa ngón cạnh ngón út (hình 3) di truyền kiểu trội trên NST thường, với gene A quy định tật thừa ngón, a quy định ngón bình thường được minh họa dưới đây cho thấy nhiều đặc điểm quan trọng của các bệnh di truyền do gene trội trên NST thường (hình 4):

Hình 4: Tật thừa ngón sau trục

• Cả hai giới đều có tỷ lệ mắc xấp xỉ.
• Không có sự gián đoạn giữa các thế hệ.
• Nếu bố mẹ không mắc bệnh thì con của họ sẽ không có ai mắc bệnh trừ khi xuất hiện đột biến mới.

Nguy cơ tái phát và nguy cơ xảy ra

Khi một trong hai bố mẹ bị ảnh hưởng bởi một bệnh di truyền gene trội trên NST thường ở trạng thái dị hợp, người kia hoàn toàn bình thường. Nguy cơ xảy ra và nguy cơ tái phát đều là 1/2.

Di truyền gene lặn trên NST thường (autosomal recessive inheritance)

Đặc điểm

Hình 5: Khung Punnett minh họa hôn nhân giữa hai người dị hợp tử về gene lặn đột biến

Hình 6: Một phả hệ minh họa sự di truyền bệnh bạch tạng.

Các bệnh di truyền gene lặn trên NST thường khá hiếm trong quần thể. Những người mang gene bệnh ở trạng thái dị hợp tử (Aa) phổ biến hơn nhiều so với người đồng hợp tử (aa) về gene bệnh.

Bố mẹ của người mắc bệnh di truyền gene lặn trên NST thường đều phải dị hợp tử về gene bệnh (Aa x Aa).

Ví dụ: Bệnh bạch tạng là một bệnh di truyền gene lặn gây ra do đột biến gene mã hóa cho enzyme tyrosinase chuyển hóa tyrosine. Trên phả hệ của bệnh này (hình 6) cho thấy các đặc điểm chính của các bệnh di truyền do gene lặn trên NST thường:

• Bệnh thường được thấy ở một hoặc một số anh chị em ruột nhưng không xảy ra ở các thế hệ đầu.
• Nam và nữ đều có khả năng mắc bệnh như nhau.
• Trung bình một phần tư con của cặp vợ chồng mang gene bệnh ở trạng thái dị hợp sẽ biểu hiện bệnh. (hình 5)
• Tình trạng hôn nhân đồng huyết (consanguinity), được gặp nhiều trong phả hệ của loại bệnh di truyền này hơn so với các loại bệnh di truyền khác.

Nguy cơ tái phát

Nguy cơ tái phát trong con cái của các bố mẹ mang gene bệnh (carrier) trung bình là 25%. Tỷ lệ này thay đổi trong từng gia đình nhưng khi tính trên một số lượng lớn gia đình sẽ đạt được tỷ lệ trên.

Các yếu tố làm ảnh hưởng đến kiểu di truyền

Đột biến mới

Nếu một đứa trẻ được sinh ra với một bệnh di truyền và trong gia đình của trẻ chưa hề có tiền sử về bệnh này thì có thể trẻ này là kết quả của một đột biến mới (new mutation), điều này đặc biệt đúng đối với bệnh di truyền do gene trội trên NST thường.

Trong trường hợp này nguy cơ tái phát ở lần sinh tiếp theo của cặp bố mẹ này không cao hơn mức chung của quần thể. Các nghiên cứu cho thấy một tỷ lệ lớn của các bệnh di truyền gene trội trên NST thường là kết quả của một đột biến mới. Đặc điểm này cho thấy bệnh có xu hướng giới hạn tiềm năng sinh sản của cá thể mắc bệnh.

Tình trạng khảm ở các tế bào dòng sinh dục (germline mosaicism)

Đôi khi trong một gia đình người ta có thể thấy trong số con của cùng một bố mẹ có tới 2 con hoặc nhìều hơn mắc cùng một loại bệnh di truyền trội NST thường trong khi tiền sử của gia đinh chưa hề có ai mắc

bệnh này. Vì đột biến là một sự kiện hiếm gặp nên việc xảy ra nhiều lần một loại đột biến trong cùng một gia đình rất khó có thể xảy ra.

Cơ chế giải thích cho hiện tượng này là hiện tượng khảm của các tế bào dòng sinh dục (germline mosaicism. Trong quá trình phát triển phôi của một trong hai bố mẹ, một đột biến có thể đã xảy ra và ảnh hưởng lên tất cả hoặc một phần của của các tế bào dòng tinh nhưng không ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng đến một vài tề bào soma của phôi. Như vậy bố hoặc mẹ đã mang đột biến trong các tế bào dòng sinh dục của họ nhưng họ hoàn toàn không có biểu hiện bệnh trên kiểu hình. Kết quả là họ có thể truyền gene đột biến cho nhiều người con. Hiện tượng này mặc dù tương đối hiếm gặp nhưng ảnh hưởng rất lớn đến nguy cơ tái phát của bệnh.

Khởi bệnh muộn (delayed age of onset)

Trong khi một số bệnh di truyền biểu hiện ngay từ khi sinh hoặc chỉ một thời gian ngắn sau đó thì nhiều bệnh di truyền phải đợi cơ thể tới giai đoạn trưởng thành mới biểu hiện. Hiện tượng này được gọi là hiện tượng khởi bệnh muộn (delayed age of onset).

Tình trạng biểu hiện muộn dẫn đến hậu quả là người bệnh thường có con trước khi họ nhận thức được tình trạng mang gene bệnh của mình.

Hình 7: Bệnh u xơ thần kinh type I. (a) Bệnh nhân có các chấm cà phê – sữa trên bụng và các u xơ thần kinh bì. (b) Bệnh nhân có một u xơ thần kinh lớn phía sau lưng

Tính thấm giảm (reduced penetrance)

Một đặc điểm quan trọng của nhiều bệnh di truyền là tính thấm giảm. Tính thấm giảm là hiện tượng người mang kiểu gene của bệnh

nhưng hoàn toàn không có biểu hiện trên kiểu hình, mặc dù vậy họ vẫn truyền gene bệnh cho thế hệ sau.

Biểu hiện đa dạng (variable expression)

Một tình trạng phức tạp khác là sự biểu hiện đa dạng của bệnh. Bệnh có thể có tính thấm hoàn toàn nhưng mức độ nghiêm trọng của bệnh có sự thay đổi rất lớn.

Ví dụ trong bệnh u xơ thần kinh (neurofibromatosis) type I (còn được gọi là bệnh Von Recklinghausen). Bố hoặc mẹ có thể có bệnh rất nhẹ, nhẹ đến nỗi họ không nghĩ là mình mắc bệnh, nhưng họ có thể truyền gene bệnh cho con và đôi khi chúng có biểu hiện bệnh rất nặng (hình 7)

Giống như tình trạng khởi bệnh muộn và tính thấm giảm, biểu hiện đa dạng của bệnh cũng là một cơ chế tạo điều kiện cho gene bệnh không bị đào thải và có mặt với tần số cao trong quần thể.

Tính đa hìệu (pleiotropy)

Một gene có thể gây ra các hiệu quả khác nhau trên cơ thể được gọi là gene đa hiệu (pleiotropy).

Ví dụ trong hội chứng Marfan. Đây là một bệnh di truyền gene trội trên NST thường với các biểu hiện ở mắt, xương, và hệ tim mạch. Tất cả những biểu hiện này đều xuất phát từ tình trạng tổ chức liên kết bị kéo dãn không bình thường. Gene gây ra hội chứng Marfan được định vị trên nhánh dài của NST 15 mã hóa cho fibrilin, một thành phần của mô liên kết. Đột biến gene này dẫn đến nhiều hậu quả khác nhau trên cơ thể. (hình 8)

Tính dị nguyên (heterogeneity)

Khi một bệnh nhưng có thể gây ra bởi các đột biến trên các locus khác nhau ở các gia đình khác nhau, tình trạng này được gọi là tính dị nguyên của locus (locus hetero- geneity). Tình trạng bệnh gây ra bởi đột biến ở các gene khác nhau có thể

Hình 8: Một thiếu niên mắc hội chứng Marfan với tay chân dài, khuôn mắt hẹp. Hình ảnh bàn tay vượn (arachrinodac-tyly) ở một trẻ nữ 8 tuổi mắc hội chứng Marfan. không phân biệt được trên lâm sàng.

Sự khởi bệnh sớm và sự gia tăng mức biểu hiện ở thế hệ sau

Từ trong giai đoạn đầu của thế kỷ XX người ta đã quan sát thấy một vài bệnh di truyền dường như cho thấy có tuổi khởi bệnh sớm hơn hoặc có mức độ biểu hiện bệnh nặng hơn hoặc có thể thể hiện cả hai hiện tượng này trong các thế hệ sau của mỗi gia tộc. Kiểu biểu hiện này gọi là hiện tượng khởi bệnh sớm (anticipation).