Gan nhiễm mỡ – chẩn đoán và điều trị

Gan nhiễm mỡ – chẩn đoán và điều trị

GAN NHIỄM MỠ PGS.TS Trần Văn Huy PHÂN LOẠI Nguyên nhân: Do rượu Không do rượu (NAFLD) Bệnh học: Gan nhiễm mỡ đơn thuần: không có viêm, SGPT bình thường Viêm gan mỡ (Steato Hepatitis): có viêm, SGPT tăng, xơ hóa gan, có nguy cơ gây xơ gan và K gan. Viêm gan mỡ không do rượu (Non Alcoholic Steato Hepatitis : NASH) NGUYÊN NHÂN GAN NHIỄM MỠ KO DO RƯỢU Kháng insulin Béo phì, Đái đường typ 2, HC buồng trứng đa nang Nguyên nhân dinh dưỡng Quá nhiều carbohydrate, thiếu Choline, giảm cân nhanh, thiếu aa thiết yếu Thuốc Estrogen, Corticosteroid, Tamoxifen, chloroquin. Bệnh chuyển hóa Thiếu betalipoprotein, loạn dưỡng mỡ, bệnh Weber Christian Thay đổi giải phẫu ống tiêu hóa Nối tắt hỗng –hồi tràng, nối tắt hỗng-đại tràng, cắt đoạn ruột dài, nối tắt dạ dày… Bệnh nghề nghiệp hydrocarbon VIÊM GAN MỠ KHÔNG DO RƯỢU (NASH) ĐẶT VẤN ĐỀ NASH: bệnh lý gan mạn phổ biến Tần suất ở các nước chấu Á: đang gia tăng VN: chưa có thống kê chính xác (với tần suất ĐTĐ, béo phì: gia tăng, NASH ? không phải là hiếm) Tiến triển âm thầm, phát hiện ngẫu nhiên nhờ XN men gan tăng Điều trị khó khăn Có thể diễn biến đến xơ gan và thậm chí K gan Là một trong các ng nhân hàng đầu đòi hỏi ghép gan ở Hoa kỳ! ĐẶT VẤN ĐỀ Ở Việt Nam: Chưa có sự quan tâm đúng mức Chưa có nhiều nghiên cứu về dịch tễ, điều trị NASH ? cần có sự cập nhật về các phương tiện điều trị NASH, góp phần làm giảm mức độ xơ hóa gan và giảm tiến triển đến xơ gan ĐỊNH NGHĨA Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) 1.Sự tăng tích lũy mô mỡ trong gan trên sinh thiết 2.Loại trừ nguyên nhân do rượu MÔ HỌC Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) GNM + viêm & tổn thương TB gan +- fibrosis Non-alcoholic Fatty Liver (NAFL) Gan nhiễm mỡ Không có tổn thương TB gan # “GNM đơn thuần” NASH – Dangerous – Steatosis w/ inflammn – Hallmark feature: lobular inflammation STEATOSIS – Generally benign – Accumulation of TG – Steatosis w/out inflammn Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Các thể lâm sàng Gan nhiễm mỡ thông thường NASH Proposed Guidelines for the assessment and management of NAFLD in the Asia-Pacific Region APDW 2006 VGMKDR được mô tả lần đầu vào năm 1980 chưa xác định được nguyên nhân chính xác của VGMKDR. thường gặp hơn ở những người bị đái tháo đường, béo phì, đề kháng insulin. nghiên cứu trên 1266 bn (2004-2008 – Neuschwander-Tetri và cs): 49% bị THA; 31% bị ĐTĐ týp 2. DỊCH TỄ HỌC Neuschwander-Tetri, B. A., et al. “Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease.” Hepatology (2010). thường không triệu chứng nên chưa biết chính xác tỷ lệ bị VGMKDR. 7-9% dân số Hoa kỳ được chẩn đoán VGMKDR qua sinh thiết Đa số ở độ tuổi từ 40 – 60 tuổi (có thể ở trẻ em trên 10 tuổi); nữ cao hơn nam. U. Ariz: khoảng 5% dân số bị VGMKDR, 20% trong số đó bị thừa cân. B. Orlik: 17-33% dân số các nước đã phát triển. Nhật Bản, 10% bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có biểu hiện viêm gan. Orlik, B., G. Handzlik, and M. Olszanecka-Glinianowicz. “The role of adipokines and insulin resistance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease” Postepy Hig.Med.Dosw.(Online.) 64 (2010): 212-19. Ariz, U., et al. “Nonalcoholic steatohepatitis, animal models, and biomarkers: what is new?” Methods Mol.Biol. 593 (2010): 109-36. Sinh bệnh học của VGMKDR chưa được hiểu biết đầy đủ. Giả thuyết được chấp nhận rộng rãi nhất: đề kháng insulin. (VGMKDR -biểu hiện tại gan của hội chứng chuyển hóa) Sự đề kháng insulin dẫn đến tích luỹ mỡ ở gan, làm cho gan nhạy cảm hơn với các tác nhân như viêm, peroxít hóa lipid, những stress oxi hóa do thiếu sắt, leptin và chất chống oxi hóa… B. Orlik và cs: các hormone và cytokin do tế bào mỡ tiết ra đóng vai trò trung gian giữa béo phì, đề kháng insulin và VGMKDR Orlik, B., G. Handzlik, and M. Olszanecka-Glinianowicz. “The role of adipokines and insulin resistance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease” Postepy Hig.Med.Dosw.(Online.) 64 (2010): 212-19. SINH LÝ BỆNH Theo D. Schuppan và cs: 20% bệnh nhân bị VGMKDR sẽ diễn tiến tới xơ gan P. Sorrentino: 53% bệnh nhân VGMKDR có biểu hiện xơ hóa ở lần sinh thiết thứ 2 sau hơn 6 năm theo dõi Giai đoạn cuối cùng trong diễn tiến của VGMKDR là xơ gan Schuppan, D., et al. “The challenge of developing novel pharmacological therapies for non-alcoholic steatohepatitis.” Liver Int. 30.6 (2010): 795-808. Sorrentino, P., et al. “Predicting fibrosis worsening in obese patients with NASH through parenchymal fibronectin, HOMA-IR, and hypertension.” Am.J.Gastroenterol. 105.2 (2010): 336-44. CHẨN ĐOÁN hầu hết VGMKDR không có triệu chứng đặc hiệu. Các biểu hiện có thể: mệt mỏi, khó chịu ở vùng hạ sườn phải hay gan lớn. men gan tăng ở khoảng 90% bệnh nhân VGMKDR nhưng photphatase kiềm, bilirubin thường trong giới hạn men gan bình thường không loại trừ VGMKDR. H.Rodriguez-Hernandez: có thể nhận biết sớm VGMKDR dựa vào đường máu, mỡ máu tăng hoặc tỷ ALT/AST > 1 uống rượu <40g/ng ở nam & <20g/ng ở nữ. Rodriguez-Hernandez, H., et al. “Nonalcoholic fatty liver disease in asymptomatic obese women.” Ann.Hepatol. 9.2 (2010): 144-49. Chẩn đoán hình ảnh Siêu âm: Dựa vào 2 đặc điểm: -độ hồi âm gan tăng – tăng hút âm. Siêu âm gan có độ nhạy 50% Siêu âm chỉ (+) nếu >30% nhu mô gan có nhiễm mỡ Sẽ không xác định nếu có 5%-30% nhiễm mỡ Độ 1: Gia tăng nhẹ độ hồi âm lan tỏa của nhu mô Mức độ hút âm chưa đáng kể nên vẫn có thể xác định được cơ hoành và đường bờ của các tĩnh mạch trong gan. Độ 2: Gia tăng lan tỏa độ hồi âm và độ hút âm Khả năng nhìn thấy các TM trong gan giảm nhiều. Độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, Tăng độ hút âm đến mức không còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một phần nhu mô gan ở phần thùy gan phải. PHÂN ĐỘ THEO HAGEN ANSERT ĐỘ 1 THEO HAGEN ANSERT Độ 1: Gia tăng nhẹ độ hồi âm lan tỏa của nhu mô Mức độ hút âm chưa đáng kể nên vẫn có thể xác định được cơ hoành và đường bờ của các tĩnh mạch trong gan. ĐỘ 2 THEO HAGEN ANSERT Độ 2: Gia tăng lan tỏa độ hồi âm và độ hút âm Khả năng nhìn thấy các TM trong gan giảm nhiều. ĐỘ 3 THEO HAGEN ANSERT Độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, Tăng độ hút âm đến mức không còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một phần nhu mô gan ở phần thùy gan phải. Sinh thiết gan: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán, đánh giá mức độ và tiên lượng. Giúp phân biệt gan nhiễm mỡ đơn thuần và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). NASH có đặc điểm mô bệnh học: – nhiễm mỡ giọt lớn – viêm tiểu thùy – tế bào gan trương phồng – thường có xơ quanh xoang, quanh tiểu tĩnh mạch – thể Mallory – Denk. Nhiễm mỡ nặng và viêm gan mỡ NASH ở nhi: Nhiễm mỡ với viêm trong khoảng cửa thay vì vùng trung tâm ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ FIBROSIS 1. CĐHA + Transient Elastography (TE-FibroScan) + ARFI (acoustic radiation force impulse) 2. Biomarkers: fibrotest, APRI… FIBROSCAN (T.E) Ưu: Nhanh, ko xâm nhập, dễ lập lại Thu thập thông tin từ một phạm vi mô rộng hơn sinh thiết Có thể áp dụng cho nhiều bệnh gan khác nhau AUC : 0.80-0.93 (F2); 0.93-0.96 (F4) Hạn chế Khó đánh giá ở người có khoảng liên sườn hẹp, quá mập Độ cứng gan ko phải lúc nào cũng phản ánh xơ hóa gan (tắc mật, viêm-hoại tử…) ARFI Chính xác Nhiều bệnh gan khác nhau Dùng được trong cas báng, khoảng liên sườn hẹp Dùng chung trong máy SA thường quy Cần tiếp tục nghiên cứu trên nhiều nhóm đối tượng với số lượng lớn hơn nữa CÁC CHỈ SỐ KHÁC BAAT : BMI, Age, ALT, Triglyceride FIBROTEST NAFLD fibroscore: Tuổi, BMI, TC, Albumin, AST/ALT, có hay ko diabetes ELF (Enhanced Liver Fibrosis): N-propeptide của collagen typ III, Hyaluronic acid, TIMP-1 ĐIỀU TRỊ chưa có một phác đồ cụ thể và thống nhất để điều trị VGMKDR. làm giảm các yếu tố nguy cơ: béo phì, tăng lipid máu, đái tháo đường … 4 hướng chính thường áp dụng ở giai đoạn cấp của VGMKDR: thay đổi lối sống giảm lipid máu tăng nhạy cảm insulin các tác nhân chống oxi hóa. 1. THAY ĐỔI LỐI SỐNG Hoạt động thể lực thích hợp: tăng khối cơ, cải thiện tình trạng kháng insulin: đi bộ 20 phút/ngày x 5-7 ngày/tuần. Tiết thực hợp lý, hạn chế các yếu tố có hại như rượu, bia… giảm cân: hết sức cần thiết, cần từ từ không nên quá 1,6kg/tuần ở người lớn), giảm cân nhanh có thể làm cho bệnh gan nặng lên. Giảm cân và tăng hoạt động thể lực: có thể giúp duy trì sự cải thiện về men gan Cải thiện mô bệnh học của gan Cải thiện mức insulin huyết tương Nâng cao chất lượng sống. 2. ĐIỀU TRỊ GIẢM LIPID MÁU sử dụng statin ở bệnh nhân VGMKDR có 2 mục tiêu là: kiểm soát sự tăng lipid máu va điều trị VGMKDR. sử dụng statin an toàn ở những người bị các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (GNMKDR): sử dụng liều tối đa pravastatin trong GNMKDR có hiệu quả làm giảm LDL – cholesterol mà không gây tăng men gan. chỉ số xơ hoá không thay đổi ở 64% bệnh nhân có điều trị statin Petersen, KF, Dufour, S, Befroy, D, et al. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2005; 54:603 NAFLD và Statin Gut, 2011: Bệnh nhân với ↑ LFT , dùng statins* Có ↓LFT (p<0.0001) ở nhóm dùng statin vs không dùng statins biến cố tim mạch thấp hơn ở nhóm dùng statins (p<0001) Lancet, 2010, Hy Lạp, bệnh nhân với CAD và NAFLD 437 bn với tăng LFT 237 điều trị với statin cải thiện LFT 210 không điều trị tăng LFT (p<0.0001) Giảm đáng kể biến cố tim mạch khi điều trị statin (p<0.0001)^ *Gut 2011;376:1916-22, ^Lancet 2010;376:1916-22 Tác động của các statin ở gan – Có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị tăng men gan và thường không có triệu chứng, xảy ra trong 6 tháng đầu điều trị, trở về bình thường nếu giảm liều hoặc ngưng điều trị. – Những nguyên nhân khác làm tăng men gan ở bn điều trị statin: đái đường, béo phì, các thuốc không chứa statin… CÁC THUỐC KHÁC Fibrates (Gemfibrozil): Giảm men gan Không cải thiện mô học Ezetimibe: Nc ở Nhật Ezetimibe + vận động thể lực- tiết thực: Cải thiện mô bệnh học trên sinh thiết sau 6 tháng điều trị Metformin: Một thử nghiệm có kiểm soát ở 36 bệnh nhân VGMKDR được phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm có hoặc không dùng Metformin (850 mg x 2 lần mỗi ngày) kết hợp chế độ ăn hạn chế lipid và calo trong 6 tháng [1] Cải thiện trong viêm – hoại tử nhưng không có YNTK Theo một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, khả năng bình thường hóa các men gan của Metformin tốt hơn so với giảm cân kết hợp vitamin E. Tuy nhiên, sự cải thiện này đạt được chỉ trong một thời gian ngắn. [1] Marchesini, G, Brizi, M, Bianchi, G, et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001; 358:893. 3. Các thuốc tăng nhạy cảm insulin Pioglitazon – Pioglitazon sử dụng đơn thuần hay phối hợp với tiết thực/vitamin E – Nghiên cứu trên 55 bn bị rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường týp 2 và NASH Phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm: dùng chế độ ăn ít calo kết hợp 45mg pioglitazone mỗi ngày hoặc placebo trong 6 tháng. Pioglitazon liên quan đến: – sự giảm có ý nghĩa mức các men gan – tăng sự nhạy cảm insulin ở gan – cải thiện về mô bệnh học. Tác dụng phụ: mệt mỏi phù nhẹ chi dưới nhưng nhìn chung sự dung nạp điều trị là tốt. Belfort, R, Harrison, SA, Brown, K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006; 355:2297. Vitamin E và C: Giảm một cách có ý nghĩa các men gan Kết hợp vitamin E và pioglitazon cải thiện mô học, Liệu trình điều trị 6 tháng với sự kết hợp 800 IU vitamin E và 1000mg vitamin C mỗi ngày làm cải thiện đáng kể tình trạng xơ hóa gan nhưng lại không có lợi về phương diện hoại tử. Sự gia tăng tỷ lệ tử vong liên quan đến việc bổ sung vitamin E -không khuyến cáo dùng bổ sung vitamin E ở những bệnh nhân này. Probucol: Làm hạ lipid với hoạt tính chống oxi hóa, làm giảm men gan một cách có ý nghĩa, hiệu quả của nó trên mô học của gan chưa được chứng minh . 4. Các tác nhân chống oxi hóa Betain: là một thành phần trong chu trình chuyển hóa methionin, chống lại sự thoái hóa mỡ ở các mẫu động vật thí nghiệm. Sau 1 năm điều trị, mức men gan và mô bệnh học cải thiện đáng kể, cần được khẳng định thêm bằng các thử nghiệm có kiểm chứng tiếp theo. Acid Ursodeoxycholic (UDCA): có sự cải thiện về mặt sinh hóa ở những bệnh nhân dùng kết hợp UDCA và vitamin E Pentoxifyllin: ức chế sự sản xuất TNF anpha, yếu tố tham gia vào cơ chế VGMKDR. Sự cải thiện sinh hóa đã được mô tả trong 2 nghiên cứu khởi đầu Satapathy, SK, Garg, S, Chauhan, R, et al. Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by pentoxifylline on clinical, biochemical, and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2004; 99:1946. CÁC THUỐC KHÁC Orlistat Orlistat là chất ức chế lipase dạ dày ruột, được sử dụng trong điều trị béo phì và đái tháo đường týp 2. Một thử nghiệm có kiểm chứng ngẫu nhiên ở những bệnh nhân NASH: – giảm đáng kể khối mỡ trong gan khi đánh giá qua siêu âm. – giảm men gan – hiệu quả về mô bệnh học và sinh hóa cũng được tìm thấy ở một số bn có NASH+ béo phì. GASTRIC BALLOON Café & NAFLD Molloy , 2012: 306 bệnh nhân NAFLD/NASH: Tương quan đáng kể giữa sử dụng cà phê và điểm xơ hóa NAFLD/NASH thấp hơn trên sinh thiết gan Molloy et al. Hepatology 2012;55:429-36 KẾT LUẬN NASH: phổ biến, thường liên quan với hội chứng chuyển hóa Bệnh diễn biến âm thầm nhưng có tiến triển đến xơ gan; do đó cần có thái độ chẩn đoán và theo dõi tốt Điều trị còn khó khăn Các phương tiện điều trị chính bao gồm: điều chỉnh lối sống, giảm lipid máu, tăng nhạy cảm Insulin và chống oxy hóa. Còn nhiều phương tiện nghiên cứu mới cần tiếp tục nghiên cứu với quy mô và thiết kế tốt hơn.