Sự quan trọng trong nghiên cứu y sinh học, nghiên cứu trong thực hành y khoa

YKHOA247.com xin giới thiệu slide bài giảng Sự quan trọng trong nghiên cứu y sinh học, nghiên cứu trong thực hành y khoa. Bạn đọc có thể xem online tại file bên dưới.

Sự quan trọng trong nghiên cứu y sinh học, nghiên cứu trong thực hành y khoa. Đỗ Văn Dũng # # # # Định nghĩa nghiên cứu theo Bộ Y tế Hòa ki – 45 CFR 46.102(d) “Research” means: A systematic investigation Designed to develop or contribute to Generalizable knowledge “Nghiên cứu” có nghĩa là: Một khảo cứu có hệ thống Được thiết kế để phát triển hay góp phần vào Kiến thức khái quát hóa được # Nghiên cứu là gì – 45 CFR 46.102(d) # Định nghĩa nghiên cứu “Nghiên cứu” có nghĩa là: Một khảo cứu có hệ thống được thiết kế để phát triển hay góp phần vào kiến thức có khả năng khái quát hóa “Hệ thống” có nghĩa? Tiến hành theo một kế hoạch Cho phép rút ra kết luận logic “Khái quát hóa” là gì? Không chỉ áp dụng cho một tình huống thực tế đó Không chỉ áp dụng cho một cơ quan # # # Hoạt động nào là nghiên cứu Nghiên cứu là hoạt động khảo cứu có tính hệ thống được thiết kế nhằm phát triển hay góp phần kiến thức có khả năng khái quát hóa. A. Một bác sĩ điều trị cho 1 bệnh nhân hen trong 1 tháng với LTRA (như montelukast) sau đó 1 tháng với ICS (thí dụ như budesonide hít) và phát hiện rằng bệnh nhân này đáp ứng tốt hơn khi điều trị với ICS. B. Một bác sĩ tiêu hóa khảo sát các bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng, bị thất bại sau điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori nhằm để xem lí do thất bại của bệnh nhân nào là do sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân bệnh nhân nào là do hiện tượng đa hình của CYP2C19 (có allele CYP2C19 bình thường hay biến dị) làm tăng chuyển hóa của omeprazol để có phương thức điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân # Hoạt động nào là nghiên cứu A. Một bệnh nhân nhập BV bệnh nhiệt đới và được chẩn đoán là bệnh dại. Sau đó bệnh nhân xin về và được điều trị với một thang thuốc đông y có chứa chu sa và thạch tín. Bệnh nhân khỏi bệnh, chỉ bị di chứng liệt các dây thần kinh số 3, 5, 6, và 7. Một nhà nghiên cứu viết một bài báo về ca này đăng trên một tạp chí có phản biện (Milwaukee) B. Một bệnh nhân đăng báo cho biết mình bị nhiễm HIV nhưng sau khi dùng thuốc nam thì khỏi bệnh hoàn toàn: Xét nghiệm HIV máu cho kết quả âm tính. # Hoạt động nào là nghiên cứu A. Điều trị 3 bệnh nhân viêm phổi do phế cầu với amoxicilline, có 0 ca thành công về lâm sàng. Điều trị 3 bệnh nhân viêm phổi do phế cầu với levofloxacine, có 2 ca thành công về lâm sàng. B. Khảo sát trên các bệnh nhân da đen có hội chứng chuyển hóa được điều trị tăng huyết áp, nguy cơ suy tim ở nhóm điều trị với amlodipine cao gấp 1,5 lần (95% confidence interval, 1.18-1.90) so với nhóm điều trị với chlorthalidone. Nghiên cứu lâm sàng là gì? http://www.nichd.nih.gov/health/clinicalresearch/ # # # Đối tượng con người “Đối tượng con người” có nghĩa: Là một cá nhân đang sinh sống Trên cá nhân đó, nhà nghiên cứu thu thập: Số liệu thông qua can thiệp (intervention) hay tương tác (interaction) Thông tin cá nhân nhận dạng được — 45 CFR 46.102(f) # Nghiên cứu lâm sàng: nghiên cứu trên con người Thử nghiệm lâm sàng là nghiên cứu tiến cứu về can thiệp y sinh học hay hành vi (như thuốc, điều trị, thiết bị, hay một cáh mới để sử dụng thuốc, điều trị hay thiết bị đã biết) trên đối tượng con người. Thử nghiệm lâm sàng để xác định xem can thiệp y sinh học hay hành vi có an toàn, hiệu lực và hiệu quả hay không. # Nghiên cứu nào là NGHIÊN CỨU lâm sàng Điều trị 45 bệnh nhân sốt rét P. falciparum với artesunate để xác định tỉ lệ đáp ứng điều trị. Tỉ lệ chuột viêm phổi do tác nhân S. pneumoniae đáp ứng với điều trị levofloxacin. Nồng độ ức chế tối thiểu của một loại thuốc quinolone mới đối với S. pneumoniae kháng penicilline Tỉ lệ bệnh nhân bị ung thư được điều trị tin rằng hóa trị liệu có thể điều trị khỏi bệnh ung thư Hành trình nghiên cứu và phát triển (R&D) của thuốc điều trị Approximately 8 – 12 years from idea to marketable drug Pre-clinical studies Clinical studies CHEMISTRY PHARMA- COLOGY IND* PHASE I PHASE II PHASE III NDA** PHASE IV Search for active substances Toxicology, efficacy studies on various types of animals Regulatory review Efficacy studies on healthy volunteers Clinical studies on a limited scale Comparative studies on a large number of patients Regulatory review Continued comparative studies *Investigational New Drug Application for permission to administer a new drug to humans 50–150 persons 100–200 patients 500–5,000 patients Registration, market introduction **New Drug Application Application for permission to market a new drug KNOWLEDGE LEVEL KNOWLEDGE LEVEL 2–4 yrs. 2–6 mos. 3–6 yrs. 1–3 yrs. TIME SPAN Research Development Source: PBF R&D General Metrics 2008, slide 141 Cohort: PBF member companies Black numerals refer to number of NME entries required in each phase to obtain 1 Approval. Figures in red box are success rates for each phase Tỉ lệ thành công trong R&D Diện mạo của ngành dược 2003 – 2007 Thất bại trong R&D – Tại sao? Pre-clini cal Phase I Phase II Phase III Efficacy 47% Efficacy 55% Toxicology 62% Clinical Safety 26% Formulation Resources Other Efficacy PK/Bioavailability Unknown Cost of Goods Market Potential Toxicology Clinical Safety Legal Divesture Strategic Thí dụ về phát triển một kháng sinh quinolone mới trong điều trị phế cầu kháng penicilli Tạo ra hoạt chất mới Sàng lọc: In-silico: Khảo sát công thức phân tử nào có hiệu quả kháng sinh mong muốn In vitro: Khảo sát MIC của kháng sinh mới trên phế cầu kháng thuốc penicillin Mô hình động vật (In vivo): Độc tính của thuốc Dược động (ADME) Đánh giá hiệu quả của kháng sinh mới trên mô hình chuột bị gây viêm phổi với phế cầu kháng penicillin # # # # # Các giai đoạn của khảo cứu (thử nghiệm lâm sàng) Giai đoạn 1 (phase 1): 20-100 khỏe mạnh (BN ung thư) Đánh giá tính an toàn (tác dụng phụ, chuyển hóa), dược động và dose-ranging Giai đoạn 2 (Phase 2): 100-300 người với bệnh chuyên biệt Đánh giá tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của thuốc với thử nghiệm có kiểm soát để có thể vào NC giai đoạn 3 Giai đoạn 3 (Phase 3):300-3000 người với bệnh chuyên biệt Đánh giá tính an toàn, hiệu quả, hiệu lực thuốc với thử nghiệm RCT để có thể đăng kí lưu hành Giai đoạn 4 # NC hồi cứu – Retrospective study # Nghiên cứu tiến cứu – Prospective study Nghiên cứu tiến cứu – hồi cứu Tiến cứu (prospective): Đặt ra câu hỏi nghiên cứu và lập kế hoạch để thu thập số liệu trên đối tượng nghiên cứu bằng can thiệp (intervention) hay tương tác (interaction) để trả lời câu hỏi nghiên cứu Hồi cứu (retrospective): Đặt ra câu hỏi nghiên cứu và sử dụng số liệu, thông tin đã được thu thập vì mục đích khác (như hồ sơ bệnh án, phiếu khám, toa thuốc cũ,…) để trả lời câu hỏi nghiên cứu # # Nghiên cứu nào là tiến cứu Điều trị tất cả các bệnh nhân sốt rét P. falciparum với artesunate để xác định tỉ lệ đáp ứng điều trị Xem lại các bệnh án bệnh nhân sốt rét của BV Bệnh Nhiệt đới năm 2010-2011 để so sánh tỉ lệ đáp ứng với điều trị artesunate và mefloquine Một nghiên cứu bệnh chứng với nhóm bệnh là phụ nữ mãn kinh gẫy xương cổ chân và nhóm chứng là phụ nữ mãn kinh gãy xương đùi bắt đầu từ tháng 1/2002. Trong 2 năm 2002 và 2003, có 18 bệnh nhân trong nhóm bệnh và 18 trong nhóm chứng được đưa vào nghiên cứu. Tỉ lệ đái tháo đường ở nhóm gẫy xương cổ chân là (10/18) cao hơn so với nhóm chứng (0/18) ? Gẫy xương cổ chân ở phụ nữ mãn kinh có thể liên quan đến đái tháo đường và bệnh thần kinh đái tháo đường # # Từ “Evidence based medicine” do David Sackett và các đồng nghiệp at McMaster University, Ontario đặt ra vào đầu những năm 1990 Kết hợp bằng chứng tốt nhất với năng lực lâm sàng và giá trị của bệnh nhân Y học dựa trên chứng cứ là gì ? “…Việc sử dụng có ý thức, minh bạch và có phán xét những chứng cứ tốt nhất ở hiện tại để đưa ra các quyết định điều trị những BN cụ thể. Thực hành EBM có nghĩa là kết hợp kinh nghiệm lâm sàng của cá nhân với những chứng cứ lâm sàng có được tốt nhất từ các nghiên cứu có tính hệ thống.” BMJ 1996; 312: 71-2 Y học dựa trên chứng cứ là gì ? ““… Việc sử dụng có ý thức, minh bạch và có phán xét trong việc sử dụng những chứng cứ tốt nhất ở hiện tại để đưa ra các quyết định điều trị những BN cụ thể. Thực hành EBM có nghĩa là kết hợp kinh nghiệm lâm sàng của cá nhân với những chứng cứ lâm sàng chắc chắn hiện có thu được từ các nghiên cứu có tính hệ thống.” Chứng cứ là gì? Chứng cứ nào là tốt nhất # Population (P) Outcomes (O) Interventions (I) or Exposures (E) http://www.cebm.net/index.aspx?o=1039 # # # Thiết kế: bắt chéo (cross-over) song song (parallel) # # # # # # # Cỡ mẫu để so sánh 2 tỉ lệ: kiểm định chi bình phương không hiệu chỉnh Cỡ mẫu để so sánh 2 tỉ lệ: kiểm định có hiệu chỉnh tính liên tục: Fisher Trong đó π = (π1+π2)/2 # # lí do thực hiện chia nhóm ngẫu nhiên Loại bỏ hoàn toàn các yếu tố gây nhiễu với cỡ mẫu đủ lớn Cho phép thực hiện mù đôi trong thử nghiệm có nhóm chứng Có thể áp dụng các công thức xác suất thống kê để ước lượng các tham số của hiệu quả điều trị # # Chọn mẫu ngẫu nhiên đơn Số lẻ cho điều tra APIXABAN; số chẵn gán điều trị enoxaparin APIXABAN enoxaparin APIXABAN APIXABAN APIXABAN enoxaparin enoxaparin APIXABAN Số ngẫu nhiên: 76795667 factor(runif(32)>0.5,labels=c(“APIXABAN”,”enoxapari n”)) # 1 AABB 1 ABAABB 11 BAAABB 2 ABAB 2 ABABAB 12 BAABAB 3 ABBA 3 ABABBA 13 BAABBA 4 BBAA 4 ABBBAA 14 BABBAA 5 BABA 5 ABBABA 15 BABABA 6 BAAB 6 ABBAAB 16 BABAAB 7 AAABBB 17 BBBAAA 8 AABABB 18 BBABAA 9 AABBAB 19 BBAABA 10 AABBBA 20 BBAAAB Khối chuyển vị (permuted block) Khối 4 Khối 6 # Thí dụ: Phương pháp minimzation Hai yếu tố phân tầng: Trung tâm (3 mức) ECOG (3 mức) Giả sử đã có 50 bệnh nhân vào nghiên cứu và bệnh nhân 51 với ECOG 2 vào BV Chợ Rẫy (ECOG 1 vào BV Ung bướu, ECOG 0 vào BV ĐHYD) Cetux Placebo Center Ung bướu 13 12 Chợ Rẫy 9 6 ĐHYD 4 6 ECOG 0 6 4 1 13 16 2 7 4 Total 26 24 # Thực hiện ngẫu nhiên trung tâm – danh sách ngẫu nhiên Thực hiện ngẫu nhiên trung tâm có thể không thực hiện ở một số nghiên cứu nhỏ hoặc cần gán điều trị ngay Thứ tự gán điều trị được thực hiện từ trước bởi một người độc lập đưa vào trong phong bì dán kín # # Phương pháp thống kê Giả thuyết nghiên cứu: Là một câu trả lời dự kiến hợp lí cho câu hỏi nghiên cứu Cỡ mẫu Được tính từ câu hỏi nghiên cứu chính hay giả thuyết nghiên cứu chính Phương pháp phân tích thống kê # Giả thuyết nghiên cứu? Là một câu trả lời dự kiến hợp lí cho câu hỏi nghiên cứu # Câu hỏi nghiên cứu & Giả thuyết nghiên cứu : sử dụng thí dụ của TORCH TORCH: Câu hỏi: Kết hợp LABA và ICS có làm giảm tử vong ở bệnh nhân COPD so với điều trị placebo hay không? Giả thuyết: Kết hợp LABA và ICS làm giảm tử vong ở bệnh nhân COPD so với điều trị placebo LABA: đồng vận beta tác dụng kéo dài ICS: corticosteroid hít COPD: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. # Giả thuyết nghiên cứu Giả thuyết nghiên cứu là sự tiên đoán về mối quan hệ giữa một hay nhiều yếu tố với vấn đề nghiên cứu Kết hợp LABA + ICS làm giảm tử vong ở bệnh nhân COPD so với điều trị placebo Giả thuyết nghiên cứu nên đầy đủ các thành phần PICO – PECO P (Populaion) I (Intervention) – E (exposure) C (Control) O (Outcome) # # # Các bước kiểm định ý nghĩa Chọn kiểm định phù hợp Xây dựng giả thuyết Ho Tính toán giá trị thống kê Thống kê t Thống kê χ2 Tỉ số nguy hại (hazard ratio) cho biến kết cuộc sống còn Xác định giá trị p (p-value) và kết luận Đọc khoảng tin cậy của tham số cần ước lượng # # # Nguy cơ (Risk) Số biến cố mới xảy ra trong quần thể trong một khoảng thời gian nhất định __________________ Số người có nguy cơ mắc bệnh trong khoảng thời gian đó Nguy cơ là (tỉ số, tỉ lệ, tỉ suất) Thường liên quan đến (một thời điểm, một khoảng thời gian) Có liên quan đến (biến cố -events, tình trạng) Mẫu số (dân số, không phải là dân số) # Hiệu số nguy cơ = Risk Difference=R1-R0 Giảm nguy cơ tuyệt đối (ARR) = – Hiệu số nguy cơ = R0-R1 Tỉ số ( kể cả tỉ số nguy cơ hay tỉ số số chênh) =1: không có sự khác biệt Vì vậy nếu khoảng tin cậy của tỉ số có chứa 1; có thể không có sự khác biệt ? sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê