Tổng quan về Misoprostol

TỔNG QUAN VỀ MISOPROSTOL

1.1. Dược học của misoprostol

Misoprostol (15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl PGE1) là 1 chất tương tự prostaglandin tổng hợp, ban đầu vào năm 1988, FDA giới thiệu dùng để ngừa và điều trị loét dạ dày do tính chất kháng tiết acid dịch vị và bảo vệ niêm mạc. Nó trở thành 1 loại thuốc quan trọng trong thực hành sản phụ khoa do làm co tử cung và mềm cổ tử cung. So sánh với các chất tương tự prostaglandin khác, misoprostol rẽ tiền, có sẵn, ổn định ở nhiệt độ phòng và ít tác dụng phụ .

1.2. Cấu trúc và tính chất hóa học của misoprostol

Hình1.5. Cấu trúc của Misoprostol và prostaglandin E1 .

Các prostaglandin E tự nhiên được Robert và cộng sự khám phá từ năm 1967 có tính ức chế tiết acid của dạ dày. Tuy vậy, các prostaglandin tự nhiên có 3 hạn chế làm trở ngại việc sử dụng trên lâm sàng: (1) chuyển hóa nhanh và có tác dụng ngắn khi dùng đường uống, (2) nhiều tác dụng phụ và (3) không ổn định về hóa học dẫn đến thời gian sử dụng ngắn.

Misoprostol có cấu trúc khác với prostaglandin E do có methyl ester ở C-1, 1 nhóm methyl ở C-16 và 1 nhóm hydroxyl ở C-16 . Methyl ester ở C-1 làm gia tăng khả năng kháng tiết và kéo dài tác dụng của misoprostol, khi di chuyển nhóm hydroxyl từ C15 đến C16 và thêm nhóm methyl ở C16 làm cải thiện việc sử dụng qua đường uống, làm tăng thời gian tác dụng và cải thiện tính an toàn của thuốc .

Đầu thập niên 1990, các nhà Sản phụ khoa đã tập trung nghiên cứu misoprostol, nhiều cách sử dụng ngoài chỉ định đã làm cho misoprostol được biết như là một trong những thuốc quan trọng trong Sản khoa thực hành. Đặc biệt, việc sử dụng misoprostol đã đẩy nhanh một số lượng lớn các nghiên cứu

đổi mới cũng như các nghiên cứu đang còn được tranh luận .

1.3.1. Dược động học

1.3.1.1 Hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ

Misoprostol được sản xuất dưới dạng viên nén uống, nhưng nó vẫn được sử dụng đường dưới lưỡi, trực tràng, âm đạo.

Misoprostol được hấp thu rộng rãi và khử ester nhanh chóng thành misoprostol acid, phức hợp này chịu trách nhiệm về các tác dụng lâm sàng và có thể phát hiện được trong huyết tương.

Nồng độ misoprostol huyết tương (pg/ml)

…..Đường uống

– – Đặt âm đạo

__Dưới lưỡi

__ ..Đặt âm đạo+nước

Thời gian(phút)

Hình 1.6. Nồng độ trung bình misprostol acid trong huyết tương(pg/ml)

( Tang và cs. Oxford University Press. 2002)

Sau khi dùng đường uống, misoprostol acid đạt đỉnh trong 12 ±3 phút, với thời gian bán huỷ cuối 20-40 phút .

Misoprostol được chuyển hoá trước tiên ở gan và chưa đến 1% chất chuyển hoá thải ra nước tiểu.

Dùng đường uống và dưới lưỡi trong chấm dứt thai nghén ba tháng đầu tạo nên nồng độ huyết tương đỉnh cao và sớm hơn dùng đường âm đạo hay trực tràng, gây cơn go tử cung sớm và rỏ hơn (đường uống: 7,8 ± 3,0 phút so với đường âm đạo: 20,9 ± 5,3 phút). Tác dụng của misoprostol trên tử cung tăng và tác dụng phụ trên đường tiêu hoá giảm khi dùng qua đường âm đạo.

Khi viên nén misoprostol đặt vào túi cùng sau âm đạo, nồng độ huyết

tương đạt đỉnh sau 1-2 giờ sau đó giảm từ từ, kéo dài trên 4 giờ.

Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khi dùng đường trực tràng là 23 phút và mức đỉnh đạt thấp hơn so với đường uống.

Theo Tang và cộng sự, đỉnh huyết tương cao nhất và sớm nhất khi dùng đường dưới lưỡi.

1.3.1.2. Dạng trình bày

Biệt dược của misoprostol có tên là Cytotec viên nén hàm lượng 100µg, 200µg do hãng Searle, Mỹ sản xuất đầu tiên vào năm 1987, .

Alsoben, viên nén 200 µg của Unipharm, Hàn Quốc.

Misoprostol 25µg viên đặt âm đạo .

Vagiprost (Ai Cập), Prostokos ( Brazil)

Misoprostol dạng gel đặt âm đạo

Misoprostol SR 400µg viên nén uống.

1.3.2. Tác dụng lên tử cung và cổ tử cung

Tác dụng làm co cơ tử cung và làm mềm cổ tử cung được coi như là tác dụng phụ hơn là tác dụng điều trị khi misoprostol mới được giới thiệu. Tuy thế, do các tác dụng này mà misoprostol ngày nay được dùng rộng rãi trong thực hành sản phụ khoa.

1.3.2.1. Tác dụng lên tử cung

Tác dụng của misoprostol lên cơn co tử cung đã được Gemzell-Danielsson, Aronsson và cộng sự nghiên cứu kỹ.

Tác dụng của liều đơn misoprostol đặt âm đạo lên cơn co tử cung khởi

đầu tương tự như liều uống, đó là tăng trương lực tử cung. Tuy thế sau 1-2

giờ, cơn co tử cung đều đặn xuất hiện và chúng ngừng lại tối thiểu 4 giờ sau khi dùng misoprostol. Việc diễn biến CCTC đều sau khi dùng misoprostol âm đạo có thể giải thích hiệu quả lâm sàng tốt hơn so với đường uống.

Thời gian trung bình để làm tăng trương lực là 8 và 11 phút khi uống hoặc đặt dưới lưỡi và 20 phút khi đặt âm đạo, khi đặt âm đạo hay dưới lưỡi trương lực chậm rãi được thay thế bằng cơn co tử cung đều đặn. Các cơn co tử cung đều đặn này kéo dài hơn sau khi đặt âm đạo so với đặt dưới lưỡi; kéo dài sau 4 giờ (3 giờ khi đặt dưới lưỡi).

Tác dụng lên tử cung khi dùng đường miệng và trực tràng đã được Meckstroth và cộng sự nghiên cứu, cho thấy kiểu trương lực và CCTC khi dùng đường miệng tương tự với âm đạo, mặc dầu AUC thấp hơn 2 lần.

Dùng đường trực tràng có AUC thấp nhất, cho thấy hoạt động trương lực và cơn co tử cung thấp nhất, thời gian khởi đầu trung bình là 103 phút.

Các nghiên cứu về cơn co tử cung cho đến nay đã chứng minh là mức độ kéo dài, chứ không phải là mức cao trong huyết thanh, là cần thiết để có CCTC đều đặn. Các nghiên cứu đều thất bại trong việc xác định ngưỡng huyết thanh cần thiết để có CCTC, dường như mức huyết thanh cần cho sự xuất hiện CCTC đều đặn rất thấp. Cơn co tử cung có thể bị biến chứng sau này do sự nhạy cảm của tử cung với prostaglandin. Các ảnh hưởng hoặc tác động lâm sàng đối với mỗi chỉ định khác nhau cũng rất thay đổi. Cường độ của CCTC cần thiết để đạt được hiệu quả lâm sàng thường tăng theo tuổi thai.

Theo Hascalik S và cộng sự (2005) cho rằng dùng misoprostol có thể

làm thay đổi mức adrenomedullin trong huyết thanh và dịch ối và góp phần

khởi phát chuyển dạ ở người .

1.3.2.2. Tác dụng lên cổ tử cung

Misoprostol đã được dùng rộng rãi trong việc làm mềm cổ tử cung trước

khi khởi phát chuyển dạ và nạo buồng tử cung. Misoprostol cũng đã được

chứng minh là có tác dụng làm mềm cổ tử cung ở trạng thái không mang thai.

1.3.3. Tác dụng phụ và gây dị dạng thai nhi

Tác dụng phụ của misoprostol gồm tiêu chảy, sốt, đau bụng, buồn nôn, nôn, đau đầu thường nhẹ và tự giới hạn. Misoprostol ít có tác dụng lên hệ tim mạch, hệ hô hấp nên có thể dùng cho các bệnh nhân cao huyết áp và hen, do đó có thể áp dụng rộng rãi ở các nước đang phát triển . Các tác dụng phụ phụ thuộc vào liều dùng và mất đi sau 3-5 giờ.

Điều lưu tâm về việc dùng misoprostol là nguy cơ vỡ tử cung, đặc biệt ở phụ nữ có sẹo mổ cũ

Việc tiếp xúc với misoprostol ở giai đoạn có thai sớm phối hợp với đa khuyết tật bẩm sinh, các dị dạng này, có thể do một sự rối lọan về cung cấp máu đến bào thai đang phát triển trong các cơn co tử cung tạo nên bởi misoprostol .Dị tật có thể tùy thuộc vào thời gian tiếp xúc với misoprostol. Dị tật hệ thần kinh trung ương và tứ chi hay được báo cáo nhất.

Liều tối đa: liều thường trong điều trị bệnh loét dạ dày tá tràng là 200µg ×4 lần /ngày. Triệu chứng của quá liều là sốt, rét run, khó thở, co giật, đau bụng, ỉa chảy, nhịp tim chậm, hạ huyết áp.

Liều độc của misoprostol chưa được rõ, nhưng được người ta xem như là 1 loại thuốc rất an toàn. Có 1 trường hợp mới đây được báo cáo là chết do suy đa phủ tạng sau khi dùng quá liều misoprostol (60 viên trong 2 ngày). Tuy nhiên, có phụ nữ có thai đã chịu đựng liều tích tụ lên đến 2200µg được dùng trong 12 giờ mà không có một tác dụng phụ nặng nào. Liều dùng 6000µg uống để chấm dứt thai kỳ (với trifluoperazine) đã gây sẩy thai, tăng thân nhiệt, tiêu cơ trơn, giảm oxy máu và rối loạn toan kiềm.

Về độc tính: Các nghiên cứu trên động vật cho thấy misoprostol không gây độc cho thai và không gây ung thư .

Ngộ độc misoprostol cần được điều trị bằng uống than hoạt, nếu do

dùng thuốc đặt âm đạo cần lấy hết thuốc chưa tan hết ra và rửa sạch âm đạo.

1.3.4. Một số ứng dụng của misoprostol

Có nhiều cách sử dụng misoprostol như ngậm dưới lưỡi, uống, đặt âm đạo, và liều dùng thay đổi tùy theo tác giả.

1.3.4.1. Misoprostol trong ba tháng đầu

– Chấm dứt thai kỳ trong ba tháng đầu: misoprostol được dùng một cách rộng rãi, phối hợp với mifepristone hoặc methotrexate .

Uống 600mg mifepristone, sau 48 giờ uống 400µg misoprostol.

Liều methotrexate duy nhất uống hoặc tiêm bắp (50mg/m2 cơ thể), sau 5-7 ngày đặt âm đạo 800µg misoprostol gây sẩy thai hoàn toàn 88-100%.

– Dùng misoprostol 400µg đặt âm đạo 3- 4 giờ trước khi nạo hút.

– Misoprostol trong thai lưu sớm .

Dùng liều đơn hay liều lặp lại gây tống thai hoàn toàn với ít tác dụng phụ và biến chứng trong tống thai lưu quý 1.

1.3.4.2. Misoprostol trong quý hai

Chỉ định chấm dứt thai kỳ trong quý hai là những bất thường nhiễm sắc thể và cấu trúc hình thể của thai cũng như các lý do xã hội

Vẫn còn nhiều trung tâm tiến hành thủ thuật nạo phá thai, bơm nước muối ưu trương, chuyền PGF₂ vào túi ối, ethacridine lactate ngoài túi ối nhưng có tỷ lệ biến chứng cao ,có nơi chuyền oxytocin và đặt PGE₂ âm đạo trước khi khởi phát chuyển dạ bằng misoprostol .

Misoprostol 400µg đặt âm đạo thường hiệu quả và ít biến chứng.

Misoprostol âm đạo có hiệu quả tương đương hay tốt hơn PGE₂, và có kết quả tương đương với các prostaglandin khác dùng ngoài màng ối.

Liều lựa chọn cho khởi phát chuyển dạ trong quý 2 từ 50-800 µg đặt

âm đạo. Trong khoảng 50-800µg này có thể dùng liều cao hơn ở đầu quý 2 và liều thấp hơn ở cuối quý 2.

Dùng liều cao hơn và lặp lại thì rút ngắn thời gian sẩy thai so với liều

thấp và liều đơn.

Liều đơn (µg)

Nguy hiểm

An toàn

Không hiệu quả

Tuổi thai(tuần)

Hình 2. Liều đơn của misoprostol gây co tử cung theo tuổi thai Fiala C. (Australia) và Weeks A.(Anh) đã nghiên cứu liều an toàn của misoprostol gây co cơ tử cung theo tuổi thai được Hội Sản Phụ Khoa Uganda phê chuẩn tháng 10 năm 2005

1.3.4.3. Misoprostol trong quý 3

– Khởi phát chuyển dạ

Có thể dùng misoprostol để khởi phát chuyển dạ bằng đường uống, âm đạo, trong cổ tử cung và dưới lưỡi, nhưng dùng đường âm đạo sinh nhanh hơn, liều dùng thấp,giảm thiểu dùng oxytocin .

Liều 25µg đặt âm đạo là liều tin tưởng vì ít xảy ra CCTC cường tính và có thể so sánh được với liều 50µg, cũng gây đẻ trong vòng 24 giờ . Liều cao hơn 50µg thường gây gia tăng nguy cơ biến chứng .

Không được dùng oxytocin trong vòng 8 gìơ sau khi dùng misoprostol để khởi phát chuyển dạ .

Khoảng thời gian dùng thuốc thay đổi mỗi 3-6 giờ, dùng liều mỗi 6 giờ thì tốt hơn vì tránh được nguy cơ cơn co tử cung nhanh.

Một số nghiên cứu cho thấy cơn co tử cung dày và cường tính, một số

báo cáo về vở tử cung trong khi khởi phát chuyển dạ bằng misoprostol .

Misoprostol không được khuyên dùng trong trường hợp có vết mổ cũ, vì gây gia tăng tỷ lệ vỡ tử cung so với oxytocin và PGE₂ . Vỡ tử cung có vết mổ cũ trong dùng misoprostol là 5,6%-9,7% so với 0,2 % ở bệnh nhân có vết mổ cũ vỡ tử cung khi sinh đường âm đạo .

Misoprostol sử dụng ở sản phụ mang thai nhiều lần thì không liên quan đến dự hậu xấu của mẹ và trẻ sơ sinh, tuy thế cần phải theo dõi chặt chẽ .

Dùng các prostaglandin bao gồm cả misoprostol làm gia tăng sự đề

kháng tử cung nhau nhưng không ảnh hưỡng đến luồng máu đến rốn, như vậy gợi ý rằng misoprostol cũng an toàn như PGE₂ dạng gel .

Các dữ liệu có sẵn gợi ý dùng misoprostol đường âm đạo 25µg mỗi 6

giờ an toàn như dùng PGE₂ ở bệnh nhân khởi phát chuyển dạ với thai nhi còn sống. Có thể phối hợp với mifepristone trong khởi phát chuyển dạ ở thai đủ tháng .

– Khởi phát chuyển dạ thai lưu

Với thai lưu đủ tháng liều dùng 25-50µg mỗi 4giờ hoặc 50µg mỗi 12

giờ là thích hợp, trong khi đó cần phải dùng liều cao hơn ở quý 2(13-17 tuần: 200µg mỗi 6 giờ, 18-26 tuần: 100µg mỗi 6 giờ) và đầu quý 3 .

1.3.4.4. Giai đoạn 3 của chuyển dạ

Misoprostol dùng đường trực tràng liều 800µg có thể là thuốc hữu ích đầu tiên điều trị chảy máu sau sinh nguyên phát.

1.3.4.5. Các cách dùng khác

Misoprostol được dùng trước các thủ thuật như bơm tinh trùng vào tử cung và nội soi buồng tử cung .

Misoprostol liều thấp (25µg, 50µg)đặt âm đạo, hoặc uống ở tuần lễ thứ 40, ngoại trú, để dự phòng thai già tháng .

1.3.5. Tóm tắt một số nghiên cứu về hiệu quả của misoprostol

– Hoàng Trọng Phước(2003) đã dùng liều misoprostol 50µg đặt túi cùng sau âm đạo mỗi 4 giờ để khởi phát chuyển dạ cho 35 sản phụ có thai 3 tháng cuối của thai kỳ với cổ tử cung không thuận lợi đạt kết quả 100% sau 2 lần đặt thuốc, thời gian trung bình từ khi đạt thuốc đến khi sổ thai là 609,69±149,15 phút, liều thuốc trung bình là 88,57±3,91µg; trong đó 62% chỉ dùng 1 liều. Tử cung co mạnh là 2,85%, co nhiều (5,71%). Buồn nôn (5,71%),mạch nhanh (2,85%), tiêu chảy (2,85) .

-Varaklis và cs (1995) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có chứng; dùng misoprostol 25µg đặt âm đạo mỗi 2 giờ; PGE2 0,5mg dạng gel (Prepidil) trong ống cổ tử cung mỗi 6 giờ

Kết quả cho thấy thời gian trung bình từ khi đặt cho đến khi có 3 cơn co tử cung trong 10 phút là 6,7 giờ so với PGE2 là 12,4 giờ, khi cổ tử cung mở hết là 15 giờ so với PGE2 là 18,4 giờ, khi sinh là 16 giờ so với PGE2 là 22,4 giờ. Phụ nữ trong nhóm misoprostol ít cần oxytocin hơn nhóm PGE2( 44,4% so với 87,9%). Tỷ lệ sinh ở 2 nhóm là 57,6% và 61,1%. Sinh bằng dụng cụ 16,7% và 33,3%, tỷ lệ mổ sinh là 22,2% và 9,1%. Chỉ định mổ ở 2

nhóm là bất tương xứng đầu chậu và tình trạng thai không an toàn, trong 5

trường hợp chỉ định mổ do thai có 3 trường hợp thuộc nhóm misoprostol.

Ba trường hợp có cơn co tử cung quá mức trong nhóm misoprostol; 2 trường hợp xảy ra khi nhận liều thứ 3, 1 trường hợp phải dùng 0,25mg terbutalin, 1 trường hợp rửa âm đạo, 1 trường hợp khi nhận liều thứ 2 không xử trí gì .

-Weeks A. và cs (2007) dùng misoprostol khởi phát chuyển dạ trên thai sống với liều 25µg đặt âm đạo mỗi 4 giờ, 50µg đường uống mỗi 4 giờ hoặc 20µg uống dạng dung dịch mỗi 2 giờ và xem các liều này là an toàn và có hiệu quả tượng tự với dinoprostol. Tỷ lệ cơn co tử cung quá kích là 4-12%.

Tỷ lệ vỡ tử cung có sẹo mổ cũ khi dùng misoprostol khởi phát chuyển dạ 0,87% so với dinoprostol là 0,3% (nghiên cứu trên 8904 ca) .

Phát khởi chuyển dạ là việc làm phổ biến và thường xuyên trong thực hành sản phụ khoa, nhất là trong các thai nghén có nguy cơ cao. Các nguy cơ chính của việc khởi phát chuyển dạ là chuyển dạ không có hiệu quả, cơn co tử cung quá mức gây thiếu oxy cho thai và vỡ tử cung.

Hiện nay người ta hay dùng phương pháp chuyền oxytocin tĩnh mạch (kết hợp với phá ối) và prostaglandin đặt âm đạo .

Prostaglandin đã được chứng minh là có hiệu quả, tránh được nhiều trường hợp mổ lấy thai khi cổ tử cung không thuận lợi. Prostaglandin E2 (dinoprostol) là thuốc lựa chọn để khởi phát chuyển dạ nhưng đắt tiền, không ổn định trong môi trường, đòi hỏi phải trữ lạnh.

Misoprostol đã được dùng để khởi phát chuyển dạ từ năm 1987, với nhiều cách dùng và liều dùng khác nhau. Cần xác định liều lượng và cách dùng thích hợp để tăng hiệu quả, hạn chế các tác dụng phụ trong khởi phát chuyển dạ ở các thai nghén nguy cơ ba tháng cuối, giúp các thầy thuốc có thêm một phương pháp thực hành sản khoa trong điều kiện nước ta hiện nay.