Ung thư gan nguyên phát – chẩn đoán và điều trị

1­Đại cương:

Ung thư gan nguyên phát được phân làm hai loại chính: Ung thư biểu mô (chiếm hầu hết)

Ung thư không phải biểu mô (ung thư tế bào lát tầng, lymphoma, sarcoma) Ung thư biểu mô gan bao gồm:

Ung thư tế bào gan (HCC: hepatocellular carcinoma): (90%) Ung thư đường mật (trong gan) (CCA:cholangiocarcinoma)

Phân loại về mặt tế bào học của ung thư biểu mô gan: HCC Fibrolamella HCC Cholangiocarcinoma

Hỗn hợp (giữa HCC và cholangiocarcinoma) Không biệt hoá Hepatoblastoma (rất hiếm gặp người lớn) Ung thư tế bào gan (HCC): Phổ biến nhất Đông Phi và Đông­nam á. BN thường độ tuổi 40­50.

Ở các nước Châu Âu, bệnh hiếm gặp. BN thường độ tuổi 70. Nam thường mắc bệnh hơn nữ. Tỉ lệ nam:nữ = 2­8:1

80% BN bị HCC có xơ gan và HCC thường đa ổ. Ở BN không xơ gan, HCC thường một ổ.

Các yếu tố nguyên nhân: Xơ gan

Viêm gan do virus, đặc biệt viêm gan B và C. Người bị nhiễm virus viêm gan C (HCV) có nguy cơ bị HCC cao hơn người bị nhiễm virus viêm gan B (HBV).

Độc tố aflatoxin của nấm Aspergillus flavus

Rượu

Các steroidđồng hoá

Bệnh gan: chứng nhiễm sắc tố sắt (haemochromatosis), xơ đường mật nguyên phát

Tiên lượng phụ thuộc vào:

Giai đoạn phát triển của khối u

Mức độ xơ (và suy) gan

Chỉ 5% BN bị HCC có thể điều trị bằng phẫu thuật . Ung thư đường mật (CCA) trong gan:

Chiếm khoảng 10% bệnh l{ ác tính của gan và 10% bệnh l{ ác tính của đường mật.

Độ tuổi thường bị mắc bệnh nhất: 50­60

Nam thường bị mắc bệnh hơn nữ (tỉ lệ 1,5:1)

Yếu tố nguy cơ (xem bài ung thư đường mật ngoài gan)

Có 3 thể giải phẫu bệnh (thể khối, thường đa trung tâm và có các khối u vệ tinh), thể xơ

hoá lan toả quanh ống mật và thể u nhú trong lòng ống mật. BN thường không có xơ gan kèm theo.

Fibrolamella HCC (FHCC) là một biến thể của HCC và có tiên lượng tốt hơn HCC (bảng 1)

Đặc điểm	HCC	F CC
Tỉ lệ ữ	­8:1	1:1
Độ t ổi bìn	4	25
Khối	Xâm lấn hoạ tử t	Kh trú oá tru tâm
Khả ăn ắt bỏ	25%	50­75%
Xơ	90%	5%
AF +	80%	5%
Viê siêu vi B	65%	5%

Bảng 1­ So sánh fibrolamella HCC và HCC

Phẫu thuật là một phương pháp điều trị triệt căn ung thư gan duy nhất. Để phẫu thuật gan, cần thiết phải nắm vững giải phẫu phân thuz gan (hình 1,2) cũng như hệ thống mạch máu của gan.

Hình 1­ Giải phẫu phân thuz gan (nhìn trước)

Hình 2­ Giải phẫu phân thuz gan (nhìn dưới)

2­Chẩn đoán:

• 1. ­Chẩn đoán lâm sàng:

Triệu chứng cơ năng thường gặp nhất là đau bụng (90%). Các triệu chứng cơ năng khác bao gồm chướng bụng (40%), sụt cân (35%), suy xụp (30%), chán ăn (25%), nôn ói (8%), vàng da (7%).

Các triệu chứng thực thể khi thăm khám một BN bị ung thư gan có thể là: khối u gan (90%), lách to (65%), báng bụng (50%), vàng da (40%), sốt (40%), tiếng thổi trong gan (30%).

Các dấu hiệu sau gợi { chẩn đoán ung thư gan:

Tình trạng tiến triển nặng nhanh chóng của BN xơ gan

Đau âm ỉ, khối u dưới sườn phải

Mệt mỏi, sụt cân, sốt nhẹ

Vàng da xuất hiện trong giai đoạn muộn

Hội chứng bụng cấp trên BN xơ gan, do khối u gan vỡ

Chảy máu đường mật

Xuất huyết tiêu hoá do vỡ dãn tĩnh mạch thực quản

• 1. ­Chẩn đoán cận lâm sàng:
     1. ­Chất đánh dấu ung thư:
        1. ­AFP:

AFP tăng trong 70­90% các trường hợp HCC.

Nồng độ AFP trên 400 ng/mL có giá trị chẩn đoán HCC với độ đặc hiệu 95%.

BN xơ gan, có khối u dưới sườn và không viêm gan cấp có nồng độ AFP trên 400 ng/mL: 100%

các trường hợp là HCC.

Nồng độ AFP càng cao, tiên lượng HCC càng k m.

2.2.1.2­CA 19­9:

Nồng độ CA 19­9 trên 100 UI/L (bình thường dưới 40 UI/L) có độ nhạy 75% và

độ đặc hiệu 80%

trong chẩn đoán ung thư đường mật BN bị viêm đường mật xơ hoá nguyên phát.

• • 1. ­Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, CT, MRI):

Siêu âm: khả năng phát hiện khối u đơn độc trên siêu âm là 75­80%. Tỉ lệ này cao hơn khi khối u đa ổ. Trong trường hợp CCA thể xơ hoá lan toả quanh ống mật, siêu âm hầu như không phát hiện được tổn thương. Một trong những dấu hiệu gián tiếp của ung thư đường mật trong gan là dãn đường mật khu trú trong gan.

Siêu âm Doppler: có thể đánh giá xâm lấn tĩnh mạch cửa và loại trừ u mạch máu của gan. CT là phương tiện chẩn đoán xác định được chọn lựa cho ung thư gan.

Hình ảnh điển hình của HCC (hình 3) trên CT:

Đa ổ

Khối giảm đậm độ khi chưa bơm thuốc cản quang

Tăng quang rõ trong thì động mạch

Có hình ảnh “vỏ bao giả” trong thì động­tĩnh mạch

Khi có sự hoại tử trong khối u: khối u tăng quang không đồng nhất (vùng tăng quang kết hợp với vùng giảm đậm độ và không tăng quang).

Hình ảnh điển hình của CCA trên CT:

Khối u tăng quang chậm. Đây là đặc điểm dùng để chẩn đoán phân biệt với HCC. Tuy nhiên, CCA có thể không tăng quang, tăng quang nhẹ vùng ngoại vi hay tăng quang vùng trung tâm.

Sẹo trung tâm hình sao

Đường mật tăng quang (biểu hiện của viêm đường mật mãn phối hợp) Dãn

đường mật khu trú trong gan.

Khi khối u có kích thước nhỏ: giá trị chẩn đoán của siêu âm và CT sẽ giảm. MRI có giá trị chẩn đoán cao hơn. CT kết hợp với X­quang mạch máu, đặc biệt X­ quang mạch máu với Lipiodol, sẽ cho kết quả chẩn đoán chính xác nhất.

A B

Hình 3­ Hình ảnh của HCC trên CT (hai BN khác nhau): A­trước khi bơm thuốc cản quang: khối u đa ổ và giảm đậm độ, B­thì động mạch: khối u tăng quang rõ, trong lòng có những vùng hoại tử (giảm đậm độ và không tăng quang.

• • 1. ­Sinh thiết khối u dưới sự hướng dẫn của siêu âm, CT hay sinh thiết qua nội soi xoang bụng: Chỉ định:

Khối u nhỏ (đường kính 2­3 cm): sinh thiết để chẩn đoán phân biệt với các loạn sản khu trú trên nền xơ gan

AFP, CA 19­9 không tăng hay tăng ít

BN không có rối loạn đông máu

Việc sinh thiết khối u không làm tăng nguy cơ chảy máu hay gieo rắc tế bào ung thư trong xoang bụng.

• • 1. ­Các chẩn đoán cận lâm sàng khác:

X­quang động mạch gan: được chỉ định để đánh giá cấu trúc giải phẫu của động mạch gan. Bất thường về giải phẫu động mạch gan có thể dẫn đến các tai biến phẫu thuật.

Các x t nghiệm đánh giá chức năng gan: luôn cần thiết, để có chỉ định điều trị thích hợp. Các phương pháp phát hiện di căn xa: X­quang phổi, xạ hình xương, CT sọ não…

• 1. ­Chẩn đoán phân biệt:

U tế bào gan lành tính (adenoma): trên CT, adenoma cho hình ảnh khối u có giới hạn rõ, đường bờ không đa cung. Trong thì động mạch, khối u tăng quang đồng nhất (tuy nhiên, đặc điểm này cũng tương tự HCC, ung thư gan thứ phát và tăng sản dạng nốt khu trú của gan).

U mạch máu của gan (hemangioma): khối u giới hạn rõ, tăng quang mạnh trong thì động mạch và vẫn còn tăng đậm độ so với mô gan chung quanh trong thì tĩnh mạch.

Các chẩn đoán phân biệt khác: Ung thư gan thứ phát Các tăng sản dạng nốt của xơ gan

• 1. ­Đánh giá giai đoạn (theo AJCC) (bảng 2):

Khối u:

• T1: u đơn độc không xâm lấn mạch máu
• T2: u đơn độc xâm lấn mạch máu hay nhiều u kích thước nhỏ hơn 5cm
• T3: nhiều u kích thước lớn hơn 5cm hay u xâm lấn một nhánh chính của tĩnh mạch cửa hay tĩnh mạch gan
• T4: u xâm lấn vào tạng lân cận không phải túi mật hay u đã phá huỷ bao gan

Di căn hạch:

• N0: không có di căn hạch
• N1: có di căn hạch

Di căn xa:

• M0: không di căn xa
• M1: có di căn xa

Đánh giá giai đoạn ung thư gan (theo AJCC) (bảng 2):

Giai đ	T
		0
		0
IIA		0
II	4	0	0
IIC	ất kz		0
V	ất kz	ất kz

Bảng 2­ Đánh giá giai đoạn ung thư gan (theo AJCC)

• 1. ­Thái độ chẩn đoán:

Chẩn đoán HCC dựa vào nồng độ AFP tăng cao và sự hiện diện của khối u trên các phương tiện chẩn đoán hìnhảnh. Nếu CT cho thấy các dấu hiệu điển hình, không cần thiết phải sinh thiết gan.

Khác với trường hợp HCC, chẩn đoán CCA thường cần sinh thiết gan. Kết quả sinh thiết gan là adenocarcinoma cũng chỉ có giá trị xác định khi đã loại trừ ung thư gan thứ phát do di căn từ các tạng khác trong và ngoài xoang bụng. Để tầm soát các tổn thương ác tính các nơi khác, có thể chỉ định các chẩn đoán hình ảnh lồng ngực, xoang bụng và vùng chậu, nội soi ống tiêu hoá trên và dưới, chụp nhũ ảnh…

3­Điều trị:

• 1. ­Các phương pháp điều trị:
     1. ­Cắt gan:

Có hai phương pháp cắt gan:

Cắt gan bán phần (bảng 3, hình 4):

h áp ắt (bán hần							ân t z		đ	ắt
ắt		ả					­V ­V ­
ắt		trá					­	− V
Cắt	gan	thuz phải	(cắt	gan	phải	m	IV­ V­VI­VII­VIII (đôi khi bao gồm phân
ắt		th z trái					­
ắt		trái rộ					­	− V­V­VII

Bảng 3­ Các phương pháp cắt gan (bán phần)

Cắt phân thuz gan: ngày nay, nhờ hiểu rõ giải phẫu của từng phân thuz gan, đặc biệt nhờ sự phát minh ra dao cắt siêu âm, phẫu thuật cắt gan có thể được thực hiện trên từng phân thuz gan.

Phẫu thuật cắt gan cho kết quả tốt hơn nếu: Không có xơ gan Khối u nhỏ hơn 2 cm

Fibrolamella HCC

Bờ cắt cách khối u tối thiểu 1 cm

Hình 4­ Các phương pháp cắt gan bán phần

Chuẩn bị trước mổ:

BN thường lớn tuổi, do đó cần đánh giá toàn diện chức năng tim phổi và có biện pháp

điều trị thích hợp.

Đối với BN có toàn trạng k m, cần nâng đỡ tổng trạng, truyền đạm, truyền albumine. Chuẩn bị đủ máu

Cho kháng sinh dự phòng

Hồi sức trong lúc mổ: nguy cơ đáng ngại nhất khi cắt gan là chảy máu. Đặt thông động mạch để bồi hoàn kịp thời sự mất máu trong lúc mổ. Thông tĩnh mạch trung tâm cũng cần thiết. Do nguồn chảy máu chính khi cắt gan là từ các tĩnh mạch gan, việc duy trì áp lực tĩnh mạch trung tâm dưới

5 mmHg sẽ hạn chế lượng máu mất. Sự mất máu trong lúc mổ được bồi hoàn bằng dịch và máu. Nếu lượng máu mất trên 20 % tổng lượng máu hay có tụt huyết áp trong lúc mổ, BN cần phải được truyền máu. Kiểm tra Hct thường xuyên trong quá trình phẫu thuật. Nếu huyết áp bình

thường, chỉ số Hct tối thiểu chấp nhận được là 29% đối với BN có bệnh l{ tim mạch và 24% đối

với BN không mắc bệnh l{ tim mạch. Lưu lượng nước tiểu tối thiểu chấp nhận

được trong lúc mổ là 25 mL/giờ.

Các bước chính trong phẫu thuật cắt gan:

Đánh giá giai đoạn và khả năng cắt được của khối u

Di động gan tốt bằng cách cắt các dây chằng liềm và dây chằng tam giác

Kiểm soát các mạch máu đến gan: phẫu tích, buộc và cắt các nhánh đường mật, động mạch gan, tĩnh mạch cửa tương ứng với phần gan được cắt.

Kiểm soát các mạch máu ra khỏi gan (tĩnh mạch gan) Cắt gan

Dẫn lưu dưới hoành. Đóng bụng. Chăm sóc sau mổ:

Hút cách quãng ống dẫn lưu với áp lực ­5→­10 cmHR2RO

Dịch truyền nên chứa phospho để kích thích sự tái tạo tế bào gan.

Nếu gan được cắt với khối lượng lớn, kiểm tra điện giải đồ, công thức máu và thời gian prothrombin (PT) ngay sau mổ và sau đó mỗi ngày trong 3­4 ngày đầu. Truyền hồng cầu lắng nếu Hct dưới 8 mg/dL. Truyền huyết tương tươi nếu PT lớn hơn 17 giây.

Chú { chỉnh liều thuốc giảm đau vì sự chuyển hoá thuốc qua phần gan còn lại giảm so với trước mổ.

Cho BN ăn bắt đầu từ ngày hậu phẫu thứ ba, nếu không có miệng nối mật­ ruột.

Phù ngoại vi sau mổ là hiện tượng bình thường và có thể được điều trị bằng spironolacton.

Nếu sốt xuất hiện sau mổ, hay nồng độ bilirubin huyết tương tăng trong khi chức năng gan bình thường, có thể có tình trạng tụ dịch sau mổ. Siêu âm hay CT được chỉ định để phát hiện ổ tụ dịch. Phần lớn các trường hợp tụ dịch được xử trí bằng chọc hút qua da.

Biến chứng sau mổ: Chảy máu Tụ dịch dưới hoành

Suy gan/hôn mê gan. Nguy cơ suy gan sau mổ tỉ lệ nghịch với khối lượng và chức năng của phần mô gan còn lại sau phẫu thuật.

Tử vong phẫu thuật: 5%. Khi có xơ gan, tỉ lệ này tăng lên 20%.

Nếu khối u cắt được với tính chất triệt căn, tỉ lệ sống 5 năm của BN là 30­60%. Tỉ lệ tái phát sau 5 năm: 80%.

• • 1. ­Gh p gan:

Chỉ định: HCC trên BN xơ gan có suy giảm chức năng gan (Child B,C). Kết quả: Tử vong phẫu thuật: 10­20% Di căn sau gh p gan: 30­40%

Sau gh p gan, tỉ lệ sống 5 năm nhỏ hơn 20%

• • 1. ­Các phương pháp điều trị tạm:

Huỷ khối u bằng phương pháp gây tắc mạch:

Chất gây tắc mạch: cellulose, các vi hạt, lipiodol, bột gelatin, hạt xốp gelatin.

Tỉ lệ đáp ứng: 60­80%. Tuy nhiên, phương pháp này chưa chứng minh được sự cải thiện trên tiên lượng sống.

Hoá trị tại chỗ: thuốc thường được sử dụng là doxorubicin. Có thể kết hợp hoá trị tại chỗ và gây tắc mạch (liệu pháp hoá­thuyên tắc­chemoembolisation)

Huỷ khối u bằng sóng cao tần: dùng đầu dò đưa vào trong khối u, dưới sự hướng dẫn của siêu âm, phát ra sóng cao tần để phá huỷ khối u.

Huỷ khối u bằng nhiệt lạnh (cryotherapy)

Huỷ khối u bằng ethanol qua da: thích hợp cho các khối u ngoại vi gan,

đường kính < 3cm. Hoá trị toàn thân:

Các loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất: doxorubicin, ciplastin, fluorouracil. Tỉ lệ đáp ứng thấp (dưới 10%)

Hoá trị không cải thiện tiên lượng sống

Đa hoá trị không chứng minh được lợi điểm so với đơn hoá trị

Xạ trị ít khi được chỉ định do tỉ lệ đáp ứng thấp và có thể gây viêm gan.

Liệu pháp hoá thuyên tắc (TOCE ­transcatheter oily chemoembiolization, TACE

− transcatheter arterial chemoembolization):

Được ứng dụng tương đối rộng rãi trong thời gian gần đây.

Nguyên tắc: bơm hỗn hợp thuốc hoá trị và thuốc cản quang dầu vào trong động mạch nuôi khối u, có thể tăng cường thêm bằng các hạt xốp gelatin (phương pháp “sandwich”), với mục đích:

Gây tắc mạch máu nuôi khối u, dẫn đến hoại tử khối u

“Nhốt” thuốc hoá trị trong khối u, để thuốc giải phóng từ từ và tại chỗ

Chỉ định:

Khối u xâm lấn tại chỗ, không thể phẫu thuật cắt bỏ

Nhiều khối u

Chức năng gan còn tương đối tốt (Child A). Chuẩn bị trước mổ:

Đánh giá chức năng gan

Thực hiện các chẩn đoán hìnhảnh để đánh giá vị trí, kích thước, số lượng, mức

độ xâm lấn và bản chất của khối u.

Chụpđộng mạch ganđể đánh giá toàn bộ các nhánhđộng mạch gan, các nhánh nuôi và các nhánh có giải phẫu bất thường (động mạch túi mật, động mạch vị phải, động mạch vị trái, động mạch của dây chằng liềm…).

Phương pháp:

Hoà tan doxorubicin vào thuốc cản quang tan trong nước (iopamidol): 10 mg doxorubicin pha với 0,5 mL iopamidol.

Trộn dung dịch doxorubicin­iopamidol với thuốc cản quang dầu (Lipiodol) để

tạo thành nhũ dịch: tỉ lệ doxorubicin/ thuốc cản quang dầu=50 mg/15 mL

Bơm nhũ dịch vào động mạch nuôi khối u. Nếu thấy thuốc cản quang không thoát qua các nhánh tĩnh mạch cửa là thành công.

Nếu có hiện tượng thoát qua tĩnh mạch cửa: gây tắc các nhánh thông nối động mạch gan­tĩnh mạch cửa trước bằng các hạt xốp gelatin, kế đó bơm nhũ dịch, sau cùng là các hạt xốp gelatin (phương pháp “sandwich”).

Biến chứng:

Biến chứng thường gặp nhất và nghiêm trọng nhất là suy gan. Mặc dù tập trung chủ yếu trong khối u, một phần nhũ dịch vẫn có thể thoát ra phần nhu mô gan còn lại, dẫn đến hoại tử tế bào gan.

Tắc các nhánh mạch máu nuôi các tạng ngoài khối u , có thể dẫn đến hoại tử túi mật, lách, bờ cong nhỏ dạ dày, hoại tử da vùng rốn….

Tắc động mạch phổi

Áp­xe hoá khối u đã hoại tử, có thể dẫn đến nhiễm trùng huyết

Xơ hẹp đường mật, dẫn đến hình thành u mật (biloma)

Kết quả: thay đổi, phụ thuộc vào tính chất của khối u và chức năng gan cùng các yếu tố nguy cơ khác. Theo Park JH Chung, thực hiện trên 1000 ca TOCE, tỉ lệ sống 1,3,5 năm lần lượt là 77%, 46%, 23%.

• 1. ­Chỉ định:

Khối u còn khu trú và có thể cắt được (T1­2N0M0): cắt gan.

Khối u còn khu trú nhưng không thể cắt được (T1­3N0M0, u nằm vị trí đặc biệt, BN có bệnh l{ nội khoa nặng) hay khối u đã phát triển tại chỗ (T4N0M0):

Khối u nhỏ hơn 5cm: huỷ khối u bằng phương pháp gây tắc mạch, sóng cao tần, nhiệt lạnh hay ethanol.

Gh p gan

Hoá trị tại chỗ

Hoá trị toàn thân

Điều trị đa mô thức: kết hợp các phẫu thuật cắt khối u, huỷ khối u bằng nhiệt lạnh, huỷ

khối u bằng sóng cao tần với hoá trị, xạ trị.

Khối u cả hai thuz hay đã có di căn xa: không có phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Các thử nghiệm lâm sàng đang hướng về các hoạt chất sinh học mới. Hoá trị, xạ trị hay các phẫu thuật thuyên giảm có thể được cân nhắc đến.

• 1. ­Kết quả và tiên lượng:

Khi có di căn, 60­70% BN tử vong trong vòng 1 năm, 100% BN tử vong trong vòng 3 năm.

Tiên lượng ung thư gan phụ thuộc vào: số lượng u, kích thước u, AFP, xâm lấn tĩnh mạch cửa, xơ

gan, tuổi tác, loại tế bào và bờ cắt u.

• 1. ­Tầm soát HCC:

Bao gồm x t nghiệm AFP và siêu âm gan đối với những người có nguy cơ.