Viêm gan B và thai nghén

VIÊM GAN B VÀ THAI NGHÉN

I.CẤU TẠO VÀ CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA HBV ( Hepatitis B Virus)

1. Cấu tạo của HBV

-HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA.

-Genome: 1 phân tử AND vòng, 2 sợi, có ít nhất 9 genotype (A-I) trong đó các kiểu genotype thường gặp ở Việt Nam là B và C.

Genome AND dạng vòng 2 chuỗi gồm 1 chuỗi dài và 1 chuỗi ngắn, mang 4 đoạn gen chính:

+ Đoạn tiền S và S chủ yếu mã hóa cho protein của vỏ

+ Đoạn gen C mã hóa cho HBcAg và HBeAg

+ Đoạn gen P mã hóa cho AND polymerase

+ Đoạn gen X mã hóa cho 1 protein chức năng hoạt hóa chéo.

Ở giai đoạn nhân đôi, HBV tồn tại trong huyết thanh dưới 3 dạng cấu trúc là virion hoàn chỉnh, cấu trúc hình cầu và cấu trúc hình sợi. Vỏ ngoài của HBV có thể tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân ở dạng hình cầu 22 nm và dạng hình sợi.

Hình1: 3 dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh

Virion hoàn chỉnh bao gồm:

+ Lớp vỏ bọc bên ngoài lipoprotein chứa 3 dạng kháng nguyên bề mặt ( HBsAg) là pre-S1, Pre-S2, S

+ Phần lõi bên trong là nucleocapsid đối xứng hình khối kích thước 27nm, bề mặt mang kháng nguyên lõi HBcAg bên trong chứa AND polymerase, AND của virus và một protein hòa tan mang tính kháng nguyên là HBeAg.

Hình 2: Cấu trúc của 1 virion

-HBV có 3 loại kháng nguyên: kháng nguyên bề mặt HbsAg, kháng nguyên lõi HbcAg, kháng nguyên HbeAg.

-Bệnh nhân bị viêm gan do HBV hay người lành mang HbsAg đều có khả năng truyền bệnh. Đường lây bệnh: chủ yếu qua truyền máu và các sản phẩm của máu, đường tiêm chích …

Ngoài ra đường sinh dục, nhau thai cũng chiếm vị trí quan trọng.

Lây truyền mẹ-con có thể xảy ra trong tử cung, khi sinh, hoặc sau khi sinh. Hiệu quả bảo vệ cao (95%) của việc tiêm chủng cho trẻ sơ sinh gợi ý rằng hầu hết nhiễm xảy ra khi sinh, khi dịch tiết trong ống đẻ của mẹ tiếp xúc với niêm mạc của trẻ.

2.Cơ chế xâm nhập và chu trình nhân lên của HBV

Sau khi vượt qua hàng rào ngăn chặn sự xâm nhiễm của cơ thể HBV sẽ di chuyển tới tế bào gan. Cấu trúc đặc biệt của HBV cho phép xâm nhập và đưa vật chất di truyền của mình vào và tái bản bên trong tế bào gan. Khả năng xâm nhập vào tế bào gan do các phân tử protein bề mặt HBsAg thực hiện.

Tế bào gan là tế bào đích đối với virus viêm gan B, để có thể sinh sôi và phát triển trong cơ thể vật chủ thì HBV phải xâm nhập vào tế bào gan. Sự xâm nhập này xảy ra theo các bước sau:

Hình 3: Chu trình nhân lên của HBV

(1) Phần vỏ của HBV bám vào màng tế bào gan nhờ sự nhận biết của thụ thể trên màng tế bào gan, sau đó virion hòa nhập với protein màng của tế bào gan và xâm nhập vào tế bào gan.
(2) Sau khi vào tế bào chất, chỉ có phần lõi chứa DNA và men DNA polymerase đi vào nhân tế bào gan.
(3) Tại nhân tế bào gan, DNA được sửa chữa để tạo thành DNA vòng khép kín (covalently-close circular DNA = cccDNA).
(4) cccDNA được xem là khuôn để sao chép RNA của virion.
(5) mRNA được giải mã tạo thành các protein của virion (protein lõi, polymerase, protein X, protein bề mặt virion trong tế bào chất.
(6) Protein lõi (core protein) bao bọc RNA tiền genome ( RNA pregenome ) và men polymerase tạo thành capsid (7).
(8,9) RNA tiền genome sẽ sao chép ngược thành DNA.
(10) Capsid chứa DNA mới được tổng hợp này có thể phóng thích DNA vào nhân tế bào gan để tạo thành cccDNA hay (11) sẽ được ghép thêm phần vỏ bọc trong mạng lưới nội bào (endoplasmic reticulum = ER) và thể Golgi sau đó phóng thích ra khỏi tế bào gan dưới dạng virion hoàn chỉnh.

II. ẢNH HƯỞNG CỦA HBV LÊN THAI KỲ

Viêm gan siêu vi B là bệnh viêm gan gây ra do virus HBV. Bệnh có 2 thể viêm gan cấp tính và mạn tính. Cả 2 thể đều có thể gây những ảnh hưởng nhất định đến thai kỳ.

ẢNH HƯỞNG CỦA VIÊM GAN B CẤP LÊN THAI KỲ

-Viêm gan B cấp là nguyên nhân phổ biến nhất của vàng da trong thai kỳ (các nguyên nhân khác bao gồm các bệnh gan cấp tính liên quan đến thai kỳ như gan nhiễm mỡ cấp tính của thai kỳ, HELLP và ứ mật trong gan của thai kỳ)

-Việc nuôi dưỡng thai nhi sẽ ảnh hưởng, trước hết là quá trình hấp thụ dinh dưỡng, nhiễm HBV cấp tính trong thai kỳ có nguy cơ làm tăng tỷ lệ thấp cân khi sinh và đẻ non ở trẻ.

-Đồng thời, nhiễm HBV cấp tính xảy ra sớm trong thai kỳ có liên quan đến  tỷ lệ lây truyền chu sinh khoảng 10%, tỷ lệ tăng lên đáng kể nếu nhiễm trùng cấp tính xảy ra vào gần khi sinh lên tới  khoảng 60%.

-Ngoài ra, người mẹ cũng dễ mắc các bệnh truyền nhiễm khác.

-Nhiễm virus HBV cấp trong thai kỳ thường không nghiêm trọng và không liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong hoặc tăng khả năng sinh quái thai. Bởi vậy, nhiễm HBV trong thai kỳ không cần phải cân nhắc đình chỉ thai nghén.

ẢNH HƯỞNG CỦA VIÊM GAN B MẠN TÍNH LÊN THAI KỲ

-Không có mối liên hệ chắc chắn nào giữa HBV mạn tính và sự xuất hiện các bệnh khác trong thai kỳ. Mối liên quan có thể có là giữa HBV mạn tính và đái tháo đường thai nghén. Tuy nhiên, dữ liệu bị trộn lẫn và mâu thuẫn,và cường độ của mối liên quan này là không rõ ràng.

-Phụ nữ nhiễm viêm gan B mạn tính không có bệnh gan tiến triển thường dung nạp tốt việc mang thai. Tuy nhiên, bệnh nhân đôi khi xuất hiện đợt bùng phát viêm gan. Nếu người mẹ tái phát các đợt viêm gan cấp sẽ dẫn đến tình trạng chức năng gan bị suy giảm nhiều hơn, có thể dẫn đến biến chứng nặng nhất của viêm gan là:

+ Teo gan

+ Mất các yếu tố đông máu, hoặc làm cho băng huyết không cầm được khi sảy thai hoặc trong quá trình chuyển dạ sinh đẻ.

+ Mất khả năng chống độc nên dẫn đến hôn mê do nhiễm độc gan.

Cần theo dõi sát những người mẹ có HBsAg dương tính. Nên xét nghiệm sinh hóa gan 3 tháng/lần khi mang thai và 6 tháng/lần sau khi sinh. Có thể xét nghiệm HBV DNA đồng thời hoặc khi có ALT tăng.

Mang thai được coi là một tình trạng dung nạp miễn dịch và có liên quan với nồng độ cao của corticosteroid tuyến thượng thận với sự điều hòa hoạt động các cytokine tham gia đáp ứng miễn dịch. Điều này có khả năng làm tăng HBV trong máu, mặc dù hầu hết các nghiên cứu thấy nồng độ HBV DNA vẫn ổn định trong khi mang thai. Mức ALT có xu hướng tăng vào cuối thai kỳ và trong giai đoạn sau đẻ ở phụ nữ bị nhiễm HBV mạn tính.
Những thay đổi về miễn dịch học trong thời gian mang thai và sau khi sinh có liên quan đến các đợt bùng phát viêm gan (bao gồm cả mất bù gan), mặc dù các đợt bùng phát (nhất là khi có di chứng lâm sàng nghiêm trọng) dường như ít gặp. Trong giai đoạn sau đẻ, các đợt bùng phát có thể liên quan đến phục hồi miễn dịch (một tình trạng tương tự với đợt bùng phát về mặt miễn dịch học). Những đợt bùng phát này đã được mô tả sau khi ngừng corticoid ở những bệnh nhân HBV mạn tính không mang thai. Chưa xác định được yếu tố tiên đoán đợt bùng phát HBV trong thai kỳ.
Những đợt bùng phát liên quan đến chuyển đảo huyết thanh HBeAg chiếm khoảng 12 đến 17% bệnh nhân, một tỷ lệ tương tự như ở những bệnh nhân không mang thai. Vẫn còn chưa rõ yếu tố tiên đoán chuyển đảo huyết thanh HBeAg ở những bệnh nhân có đợt bùng phát. Bằng chứng còn hạn chế cho thấy chuyển đảo huyết thanh là không liên quan đến tuổi của người mẹ, số lần sinh, hoặc sự hiện diện của đột biến tiền lõi (precore) hoặc đột biến gen khởi động lõi phía nền .

III.CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN B TRONG THAI NGHÉN

Các dấu ấn virus	Kết quả	Ý nghĩa
HbsAg( Định lượng)	+	Kháng nguyên bề mặt,phản ánh có nhiễm HBV
Anti- HBs	+	Kháng thể của kháng nguyên bề mặt, xuất hiện ở thời gian lui bệnh,khỏi bệnh
Anti- HBc	+	Kháng thể của kháng nguyên nhân của HBV, AntiHBcIgM xuất hiện trong đợt cấp, AntiHBcIgG xuất hiện trong tổn thương gan mạn tính, xơ gan hoặc trong gian đoạn khỏi bệnh
HBeAg	+	Phản ánh tình trang virus đang nhân lên
Anti- HBe	+	Có kháng thể kháng HBeAg
HBV DNA	+	Định lượng được khi virus đang nhân lên

• Anti- HBcIgG và anti- HBs =>> Tiền sử có nhiễm HBV đã khỏi
• Anti- HBcIgG và HBsAg =>> Nhiễm HBV mạn tính
• Các xét nghiệm sinh hóa, huyết học: ALT, AST, men gan, Bilirubin. Creatinin, Albumin máu, công thức máu, đông máu cơ bản
• Siêu âm gan: Phát hiện tính chất,kích thước của gan, tình trạng xơ gan, chẩn đoán loại trừ u gan
• Sinh thiết gan: Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định và mức độ viêm của gan

IV.CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VIÊM GAN B CẤP

 

	LÂM SÀNG	CLS
THỂ VÀNG DA ĐIỂN HÌNH	Có tiền sử truyền máu hay các chế phẩm của máu, tiêm chích, quan hệ tình dục không an toàn trong khoảng từ 4 tuần đến 6 tháng. Có thể có các triệu chứng chán ăn, mệt mỏi, vàng da, tiểu ít sẫm màu, đau tức vùng gan, nôn, buồn nôn, phân bạc màu…	+AST, ALT tăng cao (thường tăng trên 5 lần so với giá trị bình thường). + Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp. + HBsAg (+) hoặc (-) và anti-HBc IgM (+)
THỂ KHÔNG VÀNG DA	Có thể có mệt mỏi, chán ăn, đau cơ.	+ AST, ALT tăng cao + Anti-HBc IgM (+) và HBsAg (+/-).
THỂ VÀNG DA KÉO DÀI	Có các triệu chứng lâm sàng giống như thể điển hình, kèm theo có ngứa. Tình trạng vàng da thường kéo dài trên 6 tuần, có khi 3-4 tháng.	+ AST, ALT tăng cao + Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp + HBsAg (+) hoặc (-) và anti-HBc IgM (+).
THỂ VIÊM GAN TỐI CẤP	Người bệnh có biểu hiện suy gan cấp kèm theo các biểu hiện của bệnh lý não gan.	+ AST, ALT tăng cao + Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp + HBsAg (+) hoặc (-) và anti-HBc IgM (+) + Thời gian đông máu kéo dài, giảm tiểu cầu.

V.CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VIÊM GAN B MẠN

• LÂM SÀNG

+ Thời kì ủ bệnh : trung bình 2-4 tuần, nhiễm virus xảy ra ở bất kì giai đoạn nào của thai kì. Trong thời gian ủ bệnh thường không có triệu chứng đặc hiệu. Nếu có chỉ là mệt mỏi chán ăn, buồn nôn hay nôn, dễ nhầm với triệu chứng nghén

+ Thời kì phát bệnh : khi có triệu chứng thì bệnh đã nặng, dấu hiệu lâm sàng rõ rệt. Mệt mỏi, chán ăn, sụt cân, đau vùng gan, hay vùng thượng vị, buồn nôn, sốt. Nước tiểu ít dần, màu vàng sẫm, vàng da vàng mắt, ngứa toàn thân hay gặp (75%). Gan to, ấn đau vùng gan

• CẬN LÂM SÀNG

+ HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và anti-HBC IgG (+)

+ AST , ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng

+ Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan ( được xác định bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc Fibrotest hoặc chỉ số APRI) mà không do nguyên căn khác

VI.TIÊU CHUẨN ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

Chỉ định điều trị kháng virus cũng giống như đối với bệnh nhân không có mang thai, tùy thuộc vào nồng độ HBV DNA, tình trạng HBeAg và mức độ hoạt động hoặc giai đoạn của bệnh gan.

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ KHI :

+ ALT tăng trên 2 lần giá trị bình thường hoặc có bằng chứng xác nhận có xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan bất kể ALT ở mức nào

Và

+ HBV-DNA >= 10^5 copies/ml (20.000 IU/ml) nếu HBeAg (+)

Hoặc HBV-DNA >= 10^4 copies/ml (2.000IU/ml) nếu HBeAg (-)

Tuy nhiên, có những lưu ý quan trọng sau đối với phụ nữ có khả năng mang thai:

– Những người bệnh gan nhẹ đang dự tính lập gia đình trong tương lai gần có thể lựa chọn trì hoãn việc điều trị và theo dõi cho đến khi hoàn thành việc lập gia đình.

– Những người lựa chọn điều trị trước khi mang thai có thể chọn interferon peg hóa vì thời gian điều trị có giới hạn (48 tuần), với điều kiện dùng biện pháp tránh thai trong khi điều trị. Nếu thích dùng thuốc tương tự nucleos(t)ide thì tenofovir có thể là một lựa chọn tốt, mặc dù còn ít kinh nghiệm ủng hộ tính an toàn của thuốc trong thời kỳ mang thai, và nguy cơ kháng thuốc là thấp.
– Bệnh nhân có thai khi đang điều trị kháng virus cần thông báo ngay cho bác sĩ. Cần thảo luận về nguy cơ và lợi ích của việc tiếp tục điều trị. Tiếp tục điều trị có thể có nguy cơ cho thai nhi, trong khi ngừng điều trị có thể gây ra nguy cơ viêm gan bùng phát cho bà mẹ. Có thể xem xét ngừng điều trị cho người phụ nữ không có xơ gan. Một lựa chọn khác là ở những phụ nữ dùng entecavir hay adefovir (cả hai thuốc đều được FDA xếp loại C trong thai kỳ), có thể tiếp tục điều trị nhưng chuyển sang thuốc kháng virus có nguy cơ sinh quái thai tương đối thấp (như telbivudine và tenofovir, được FDA xếp loại B) hoặc có độ an toàn đáng kể trên người (lamivudine hoặc tenofovir). Những phụ nữ này cần được theo dõi chặt chẽ trong thời gian chuyển tiếp để đảm bảo ức chế virus, và nếu dùng lamivudine hoặc telbivudine thì đảm bảo chuyển về entecavir hay tenofovir sau khi sinh để giảm tối đa nguy cơ kháng thuốc.

VII. ĐIỀU TRỊ

Phác đồ điều trị viêm gan B trong thai kì của Bộ Y Tế 2014

Phụ nữ mang thai:

– Đối với phụ nữ đang mang thai phát hiện mắc viêm gan vi rút B mạn.

+ Nếu có thể trì hoãn điều trị thì trì hoãn và theo dõi sát triệu chứng lâm

sàng và xét nghiệm.

+ Nếu phải điều trị: dùng thuốc TDF, trong 3 tháng cuối thai kỳ có thể

dùng thuốc TDF hoặc LAM.

– Đối với phụ nữ đang điều trị viêm gan vi rút B mạn tính muốn có thai:

Nếu đang dùng thuốc ETV thì ngừng thuốc ETV trước khi có thai 2 tháng và

chuyển sang dùng thuốc TDF.

– Đối với phụ nữ đang điều trị viêm gan vi rút B mạn tính thì mang thai:

dùng thuốc TDF, trong 3 tháng cuối thai kỳ có thể dùng thuốc TDF hoặc LAM.

WILLIAM

Ở những bà mẹ có nguy cơ cao mà xét nghiệm huyết thanh âm tính thì có thể sử dụng vaccin kháng virus trong thai kì với hiệu quả tương đương với những phụ nữ trưởng thành không có thai ( Stewart 2013).

Để giảm nguy cơ theo chiều dọc truyền vius HBV từ mẹ có tải lượng vius HBV DNA cao một số phác đồ kháng vius có khuyến cáo: lamivudine cho thấy có khả năng giảm đáng kể lây truyền sang thai ở phụ nữ có HBV DNA cao ( theo william 2014 p.2285). Các dữ liệu về tính an toàn ở thai kì sớm còn giới hạn tuy nhiên vẫn nhiều hứa hẹn ( Yi,2012: Yu,2012). Các báo cáo sớm của 2 loại thuốc teneforvir và telbivudin sử dụng trong thai kì cũng có nhiều hứa hẹn.( theo william 2014)

Hepatitis B Immunoglobulin (HBIG) cũng cho thấy có hiệu quả giảm tỷ lệ truyền từ mẹ sang con nếu tiêm ở phụ nữ tiền sản có nguy cơ cao.( Shi, 2010)

Ở trẻ sơ sinh mà mẹ có HbsAg (+) được tiêm HBIG sớm sau sinh kết hợp với 3 liều vaccin dự phòng. Hill và cộng sự năm 2012 đã áp dụng chiến thuật này cho 369 trẻ sơ sinh kết quả tỷ lệ truyền từ mẹ sang con là 2.4% và tỉ lệ này không tăng ngay cả khi cho con bú mặc dù HBV có hiện diện trong sữa mẹ.

American Academy of Pediatrics không cho rằng bà mẹ bị nhiễm HBV có chống chỉ định với cho con bú.

Đối với thai nhi

Tạo miễn dịch thụ động: dùng Hepatitis B Immunoglobulin đặc hiệu (HBIG) tiêm bắp trong vòng 24h sau sinh.

Miễn dịch chủ đông: tiêm vaccin cho trẻ sơ sinh. Tiêm 3 mũi ( ngày 0, cách 1 tháng, cách 6 tháng). Chủng ngừa 3 lần tiêm bắp cách nhau tháng 1/ lần, hoặc tháng 0, tháng 1, tháng 6.

Sử dụng miễn dịch dự phòng thụ động và chủ động bằng immunoglubolin chống HBV và vaccine phòng HBV cho thấy hơn 90% nhiễm trùng chu sinh đã được phòng ngừa.

PNCT+ HbsAg(+)

Bảo vệ >90%

Không có bệnh

Điều trị ngay với Tenofovir, 300mg x 1v/ ngày

Tăng men gan (ALT >2 ULN)

Imunoglobulin cho trẻ tốt nhất 6h đầu, TB 2 vị trí khác nhau +Vaccine trong 24h đầu

Tiêm vaccine cho trẻ đúng liệu trình

Điều trị kháng virus từ tuần thai 28 đến 32 và 1- 2 tháng sau khi cho con bú.

Tenofovir, 300mg x 1v/ ngày

Không điều trị

HBV DNA <10^4copies/ml

HBV DNA >10^4copies/ml

HBV DNA >10^5copies/ml

HBV DNA <10^5copies/ml

HbeAg(-)

HbeAg (+)

VIII.NHỮNG ĐIỂM CẦN LƯU Ý KHI TIẾP CẬN BÀ MẸ CÓ NHIỄM HBV/VGB

Tư vấn đầy đủ cho bà mẹ:

• Viên gan B lây truyền từ mẹ sang con có thể được ngăn chặn hiệu quả. Theo kết quả thực tế, sau khi tiến hành áp dụng các phương pháp ngăn ngừa viêm gan B lây nhiễm từ mẹ sang con cho kết quả khả quan. Đó là tỉ lệ ngăn ngừa thành công lây nhiễm từ người mẹ bị nhiễm viêm gan B sang con đạt trên 90%
• Nhiễm HBV cấp tính trong khi mang thai thường là không nghiêm trọng và không liên quan với tăng tỷ lệ tử vong hoặc sinh quái thai.
• Chủng ngừa thụ động-chủ động ngay lúc mới sinh làm giảm tỉ lệ lây nhiễm HBV chu sinh
•  Trong quá trình mang thai, sản phụ cần thường xuyên kiểm tra tình trạng bệnh, thực hiện các xét nghiệm liên quan đến bệnh viêm gan B để từ đó các bác sĩ sẽ hướng dẫn cách chăm sóc tốt nhất nhằm tránh ảnh hưởng tới sức khỏe của mẹ và thai nhi. Việc sử dụng thuốc hay bất kỳ tác động nào cũng cần tuân thủ theo chỉ dẫn của bác sĩ. Thai phụ không nên tự ý sử dụng thuốc bừa bãi có thể gây hại cho sức khỏe.
• Bà mẹ nhiễm HBV có thể nuôi con bú mẹ một cách an toàn.
• Đối với phụ nữ đã chủng ngừa vaccine, kiểm tra kết quả xét nghiệm kháng thể Anti- HBS:

+>500 mUI/ml: An toàn

+ 200-500 mUI/ml: Tiêm nhắc lại sau 5 năm

+10- 200 mUI/ml: Theo dõi Anti HBS hàng năm, tiêm nhắc lại sớm

+< 10 mUI/ml: Tiêm lại từ đầu./.

Nhóm 3- CLB Sản phụ khoa

BS Võ Văn Khoa- Bộ môn phụ sản